Определение понятия инсулинорезистентности В широком смысле слова под инсулинорезистентностью (ИР) понимают снижение биологического ответа к одному или нескольким эффектам действия инсулина. Однако более часто ИР определяют как состояние, которое сопровождается снижением утилизации глюкозы тканями организма под влиянием инсулина, т.е. резистентностью клеток различных органов и тканей к сахароснижающему действию инсулина [1—3]. Впервые H.P. Himsworth и R.B. Kerr использовали термин «нечувствительность к инсулину» (синоним ИР) для определения относительно плохого ответа на введение экзогенного инсулина у больных сахарным диабетом (СД) и ожирением [4]. Но поскольку биологическое действие инсулина заключается в регуляции метаболических реакций (обмен углеводов, жиров и белков) и митогенных процессов (процессов роста, дифференцировки тканей, синтеза ДНК, транскрипции генов), современное понятие ИР не сводится к параметрам, характеризующим только метаболизм углеводов, а включает также изменения метаболизма жиров, белков, функции клеток эндотелия, экспрессии генов и др. [2, 5]. Чувствительность периферических тканей к инсулину определяется наличием специфических рецепторов, функция которых опосредует стимулирующее влияние инсулина на утилизацию периферическими тканями глюкозы с участием переносчиков глюкозы (GLUT) [6]. Инициация передачи гормонального сигнала инсулина начинается с фосфорилирования b-субъединицы инсулинового рецептора, которое осуществляется тирозинкиназой. Это фосфорилирование, а затем поддерживающееся аутофосфорилирование рецептора инсулина необходимо для последующих этапов пострецепторного действия инсулина, в частности, для активирования и транслокации GLUT. Наибольшее клиническое значение имеет потеря чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. ИР мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных жирных кислот и глицерина. ИР ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и 8 синтеза глюкозы de novo из аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего глюкоза из печени поступает в кровоток [7]. Эти процессы в печени активируются из-за отсутствия их подавления инсулином [5]. Наряду с термином «инсулинорезистентность» существует концепция синдрома инсулинорезистентности (метаболического синдрома). Синдром инсулинорезистентности представляет собой сочетание клинических и лабораторных проявлений: нарушение углеводного обмена (нарушение гликемии натощак, нарушение толерантности к глюкозе или СД), центральное ожирение, дислипидемия (повышение уровня триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, снижение уровня липопротеидов высокой плотности), артериальная гипертония, увеличение уровня тромботических и антифибринолитических факторов и, в конечном итоге, высокая предрасположенность к развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. Критериями метаболического синдрома согласно определению Международной диабетической федерации (IDF 2005) являются [8] следующие: • Центральное ожирение (для европейцев ≥ 94 см у мужчин и ≥ 80 см у женщин) Плюс любые два из четырех перечисленных факторов: • Повышенный уровень триглицеридов ≥ 1,7 ммоль/л или гиполипидемическая терапия. • Сниженный уровень ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин или гиполипидемическая терапия. • Повышенное АД: систолическое ≥ 130 или диастолическое ≥ 85 мм рт. ст. или лечение прежде выявленной гипертонии. • Повышенный уровень глюкозы плазмы натощак ≥ 5,6 ммоль/л или ранее выявленный СД 2 типа. Метаболический синдром — наиболее частое проявление ИР [9—11]. Однако понятие состояния ИР гораздо шире. Классическими примеры тяжелой наследуемой ИР являются лепречаунизм, синдром Рабсон—Менденхола, ИР типа А. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы: возраст, избыточная масса тела и особенно распределение жировой ткани, артериальное давление, наличие дислипидемии, физическое состояние и тренированность организма, курение, ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Обзор литературы ишемическая болезнь сердца и семейный анамнез по СД, а также ряд соматических заболеваний [1]. ИР является генетически детерминированным фактором приложения внешних воздействий, таких как качество питания, низкая физическая активность, злоупотребление алкоголем, возраст, пол (риск развития метаболического синдрома выше у женщин в постменопаузе), психоэмоциональные факторы, лекарственные препараты (глюкокортикоиды, никотиновая кислота, половые гормоны) [12, 13]. ИР встречается не только при СД 2 типа, но и при других заболеваниях, сопровождающихся нарушениями обмена веществ. ИР встречается более чем у 25% практически здоровых лиц без ожирения, при этом ее степень выраженности сопоставима с выраженностью ИР, наблюдаемой у больных СД 2 типа [14]. Ниже перечислены основные заболевания и состояния, сопровождающихся ИР: • физиологическая ИР (пубертатный возраст, беременность, диета, богатая жирами, ночной сон); • метаболическая (СД 2 типа, ожирение, декомпенсация СД 1 типа, выраженная недостаточность питания, избыточный прием алкоголя); • эндокринная (тиреотоксикоз, гипотиреоз, синдром Кушинга, акромегалия, феохромоцитома, синдром поликистозных яичников, лечение глюкокортикоидами, пероральными контрацептивами); • неэндокринная (эссенциальная артериальная гипертония, цирроз печени, ревматоидный артрит, травма, ожоги, сепсис, хирургические вмешательства). Основные методы оценки ИР Понятие чувствительности к инсулину до сих пор не имеет четкой нормы, значение ниже которой рассматривалось бы как ИР. Однако известно, что при наиболее низких показателях значительно чаще наблюдаются ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня липидов, повышение АД и нарушения в свертывающей системе крови по сравнению с остальной популяцией. Следует отметить, что при измерении чувствительности к инсулину у здоровых людей показатели также колеблются в широких пределах [14—16]. Более того, те же колебания наблюдаются и у больных с нарушением толерантности к глюкозе. На современном этапе наибольшее внимание уделяется следующим методам количественной оценки действия инсулина: гиперинсулинемическому эугликемическому клэмпу и структурным математическим моделям на основе внутривенного (минимальная модель, FSIGTT) и перорального теста на толерантность к глюкозе (ПТТГ) или определения содержания глюкозы и инсулина в крови натощак (с вычислением целого ряда индексов, в том числе HOMA, QUICKI) [17]. Клэмп-метод Наиболее точным методом, признанным, «золотым стандартом» оценки ИР, является эугликемический гиперинсулинемический клэмп, предложенный R. Andres и соавт. в 1966 г. и разработанный R.А. DeFronzo и соавт. в 1979 г. [18]. Для оценки ИР тест считается наиболее достоверным и воспроизводимым как при СД, так и у здоровых людей. Техника проведения включает в себя внутривенное введение инсулина с постоянной скоростью для достижения достаточного уровня гиперинсулинемии (50—400, в среднем 100 мкЕд/мл) с целью подавления продукции глюкозы печенью и собственной секреции инсулина и поддержания уровня гликемии на постоянном нормальном уровне путем изменения скорости введения глюкозы. Обычно скорость инфузии инсулина составляет 40 мЕд на 1 м2 поверхности тела в минуту или приблизительно 1 мЕд/кг/мин. Измерение гликемии производят каждые 5—10 мин на анализаторах глюкозы или используют постоянный контроль уровня гликемии с помощью аппарата искусственной поджелудочной железы («Биостатор»). Чтобы устранить влияние самой гипергликемии на утилизацию глюкозы и исключить глюкозурию, используют нормогликемический вариант клэмп-метода, отклонения от выбранного целевого уровня гликемии не должно превышать 10%. При снижении гликемии скорость введения глюкозы увеличивают, при нарастании — снижают. Через 120—240 мин достигается динамическое равновесие: скорость введения глюкозы равна скорости ее поглощения тканями. Таким образом, общее количество глюкозы, вводимое за последние 60—120 мин исследования в равновесном состоянии, характеризует индекс чувствительности к инсулину (см. рисунок). Исследование проводится утром натощак. Во время исследования больной находится в горизонтальном положении, для введения растворов катетер устанавливают в локтевую вену одной руки, а для забора крови — в вену кисти другой руки, чтобы избежать ошибки измерения, связанной с непосредственным влиянием вводимой глюкозы. Точность скорости введения инсулина обеспечивается шприцевым дозатором. Глюкоза вводится в виде 10—20% раствора, точность скорости введения обеспечивается с помощью волюметрического дозатора. Возможно введение двух растворов с помощью аппарата искусственной поджелудочной железы («Биостатор»). В период постепенного снижения гликемии от исходного уровня до целевых значений исследователь изменяет скорость инфузии глюкозы в зависимости от уровня гликемии каждые 10 мин. Данный этап исследования занимает от 2 до 4 ч в зависимости от исходной гипергликемии. Затем частота определения гликемии возрастает (каждые 5 мин) с постоянным изменением скорости введения глюкозы до достижения и поддержания заданного уровня нормогликемии. Постоянный уровень гликемии и скорость инфузии глюкозы в состояния динамического равновесия введения и потребления глюкозы поддерживаются в течение 60 мин. Общая продолжительность исследования составляет 4—6 ч. Скорость введения глюкозы в равновесном состоянии определяет скорость утилизации глюкозы периферическими тканями, что и используется для вычисления коэффициента утилизации (М-индекс) как среднего арифметического из 10—12 дискретных значений скорости инфузии глюкозы, деленного на массу тела обследуемого или на нежировую 9 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Рисунок. Техника гиперинсулинемического эугликемического клэмпа. массу тела (если она определена) за 1 мин. Чем больше глюкозы необходимо ввести за единицу времени для поддержания стабильного уровня гликемии, тем больше пациент чувствителен к действию инсулина. Если количество введенной глюкозы невелико, значит пациент резистентен к инсулину. После окончания исследования инфузию инсулина прекращают. Введение глюкозы продолжают в течение 30—40 мин с высокой скоростью для предотвращения гипогликемии в условиях подавленной продукции глюкозы печенью. Преимуществами гиперинсулинемического эугликемического клэмпа считаются возможность оценки чувствительности к инсулину без риска гипогликемии и последующего выброса контринсулярных гормонов, без вмешательства эндогенного инсулина и влияния различных уровней гипергликемии. Кроме того, клэмп легко сочетается с новейшими методами исследования обмена веществ, такими как изотопные технологии, катетеризация вен различных регионов, непрямая калориметрия и биопсия тканей, микродиализ жировой ткани, ядерно-магнитно-резонансная спектроскопия и позитронно-эмиссионная томография. Таким образом, становится возможным изучение сложного механизма действия инсулина, включая регуляцию поглощения, продукции и метаболизма глюкозы избирательно различными органами и тканями, подавления липолиза и изменения в белковом обмене. К сожалению, этот метод достаточно трудоемок и дорогостоящ, что не позволяет его использовать в широкой клинической практике. Минимальная модель В качестве попытки разработать более практичный метод измерения ИР для использования в больших популяциях, R.N. Bergman и соавт. в 1979 г. была предложена минимальная модель [19, 20]. При 10 этом частые определения глюкозы и инсулина проводят в ходе внутривенного теста на толерантность к глюкозе в течение 180 мин. Результаты заносят в компьютерную модель (MINMOD), основанную на определенных допускаемых принципах кинетики глюкозы и инсулина. Метод позволяет одновременно определить индекс чувствительности к инсулину (SI) и острый инсулиновый ответ (AIR). У здоровых людей результаты статистически значимо коррелируют с данными клэмп-метода [21]. Однако при СД имеются серьезные ограничения к его применению. Из-за ослабления стимулированной секреции инсулина в ответ на введение глюкозы, исходной гипергликемии и резкого снижения чувствительности к инсулину часто индексы минимальной модели близки к нулю. Кроме того, отмечается большая, чем при использовании клэмпа, вариабельность результатов. В то же время это исследование более простое, дает ценные эпидемиологические данные, а также характеризует одновременно действие и секрецию инсулина, которые являются основными предикторами развития СД 2 типа. Тем не менее, несмотря на широкое применение в научных исследованиях, в клинической практике тест используется ограниченно из-за высокой стоимости, сложности и длительности процедуры. В больших эпидемиологических исследованиях применяются также укороченные варианты внутривенного теста на толерантность к глюкозе и ПТТГ с использованием принципов минимальной модели: FSIGTT, OSIG [22, 23] Определение уровня инсулина и глюкозы плазмы Наиболее простым и удобным для применения в клинической практике методом оценки ИР является изменение концентрации инсулина плазмы крови натощак. Гиперинсулинемия при нормогликемии, как правило, свидетельствует о наличии ИР и является предвестником СД 2 типа. Однако при развиВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 Обзор литературы тии СД 2 типа гликемия растет, а уровень инсулина снижается. В результате уровень инсулина более не отражает только чувствительность к инсулину, так как на него влияют дефект b-клеток и гипергликемия. Трудность представляет и стандартизация этого метода, поскольку нормальные значения инсулинемии крайне вариабельны [24]. Кроме того, предложены различные индексы для оценки ИР, рассчитываемые по соотноше1) Индекс ИР = 2) функциональная активность b-клеток = 20 · ИРИ0 (мкЕд/мл) ГПН (ммоль/л) – 3,5 ИРИ0 (мкЕд/мл) · ГПН (ммоль/л) 22,5 нию концентраций инсулина и глюкозы плазмы натощак и/или после пищевой нагрузки. Учитывая, что метод дает приблизительные результаты, его можно использовать только в больших эпидемиологических исследованиях, однако он мало применим для индивидуальных измерений. Наиболее часто используемые индексы: • ИРИ натощак (или 1/ИРИ0) • Индекс Caro — соотношение глюкозы и инсулина натощак (ГПН/ИРИ0) [25]. • Индекс Raynaud — 40/ИРИ0 • Индекс Belfiore натощак = 2 (ИРИ0 · ГПН) + 1 • FIRI (fasting insulin Кроме того, можно проводить расчет данной модели, скорректированной с помощью специальной компьютерной программы — HOMA-2, в том числе с использованием уровня С-пептида вместо ИРИ (J.C. Levy и соавт., 1998). Чем выше индекс HOMA-ИР, тем ниже чувствительность к инсулину и, следовательно, выше ИР. Метод широко применяется в клинической практике, однако вследствие высокой вариабельности данных не рекомендуется для использования с целью обычного скрининга. • M.N. Duncan и cоавт. (1995) установили, что выраженность ИР более четко характеризует другой не менее простой индекс, который вычисляется по следующей формуле [28]: Индекс ИР = ИРИ0 · ГПН 25 resistance index) — индекс ИР натощак = ГПН · ИРИО 25 • QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) — количественный индекс чувствительности к • ИРИ на 120-й минуте ПТ ТГ (1/ИРИ120) • Соотношение площадей под кривыми глюкозы и инсулина в ходе ПТТГ (ППК ГПН/ ППК ИРИ) • Индекс Matsuda = 10 000 ГПН · ИРИ0) · (сред ГП ПТТГ · сред ИРИ ПТТГ) • Индекс Belfiore в ходе ПТ ТГ = 2 (ППК ИРИ · ППК ГП) + 1 • Индекс Cederholm в ходе ПТ ТГ = 75000 + (ГП0–ГП120) · 1,15 · 180 · 0,19 · масса тела 120 · log сред ИРИ ОТТГ · сред ГП ПТТГ • Индекс Gutt в ходе ПТ ТГ = 75000 + (ГП0–ГП120) · 1,15 · 0,19 · масса тела 120 · log ([ИРИ0+ИРИ120]/2) · (ГП0+ГП120)/2 • Индекс Stumvoll в ходе ПТТГ = 0,22 – 0,0032 · масса тела – 0,0000645 · ИРИ 120 – 0,0037 · ГП90 • Определение глюкозы и инсулина натощак (HOMA — homeostasis model assessment) с вычислением коэффициентов ИР и секреции инсулина. Эти индексы получили наиболее широко распространение в клинической практике. Модель была разработана D. Matthews [26, 27]. инсулину = 1/ log ИРИ0 + log ГПН [29], где: ИРИ — имммунореактивный инсулин, ГП — глюкоза плазмы, ГПН — глюкоза плазмы натощак. Другие методы оценки инсулинорезистентности Кроме того, отражением степени выраженности ИР является снижение уровня глюкозы в крови в ответ на внутривенную нагрузку инсулином (проба с инсулином из расчета 0,1 Ед инсулина на 1 кг массы тела) с вычислением индекса чувствительности к инсулину, которая была предложена в 70-е годы XX века как проба для оценки секреции гормона роста [17]. CIGMA (continious infusion of glucose with model assessment) — инфузия низких доз глюкозы [17]. GIT (glucose infusion test) — инфузия высоких доз глюкозы [17]. IST (insulin supression test) — фиксированная комбинированная инфузия глюкозы и инсулина, иногда в сочетании с соматостатином [17]. В заключение следует отметить, что для научных исследований наиболее точными методами оценки ИР являются гиперинсулинемический эугликемический клэмп и минимальная модель. Математические индексы, основанные на определении уровня 11 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Д е к а б р ь •• 2 0 0 8 глюкозы и инсулина плазмы натощак или в ходе ПТТГ, позволяют различать только крайние значения чувствительности периферических тканей к инсулину, плохо отражая умеренное снижение скорости утилизации глюкозы тканями. Необходимо подчеркнуть, что индивидуальный разброс данных является достаточно большим. Все изложенное ставит под сомнение возможность использования математических моделей для констатации ИР у конкретного пациента и подтверждает данные литературы о том, что такой метод, как правило, используют только в больших эпидемиологических исследованиях или для оценки динамики чувствительности к инсулину. Литература