Введение Слова известного поэта Сергея Острового: «Самая Из истории вопроса Патологические формы лактации известны человепрекрасная из женщин – женщина с ребенком на честву с давних времен. Подробное описание галакторуках», возвышающие образ матери, напоминают нам о важнейшей роли женщины в этом мире. В настоящее время проблема деторождения очень актуальна для России как с социально-политической, такис экономической точек зрения. Демографическая ситуация в стране принимает угрожающие формы. Смертность превышает рождаемость. По прогнозам демографов через 25-30 лет численность нашего населения может уменьшиться в 2 раза, и в этом есть доля вины медицинских факторов. На сегодняшний день в России каждая пятая семья является бесплодной. До 25 40% всех случаев женского бесплодия обусловлено гиперпродукцией пролактина [20]. Частота гиперпролактинемии у мужчин, страдающих бесплодием, достигает 30% [2]. При этом гиперпролактинемия это та причина бесплодия, которая в современных условиях может быть успешно устранены. 16 реи у мужчин приведено в Талмуде. Наблюдал гиперпролактинемию и основоположник медицины Гиппократ. Известно его высказывание: «Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращаются менструации». Первое научное сообщение о гиперпролактинемии относится ко второй половине XIX века. J. Chiari и соавт. (1855г.), а позднее R. Frommel (1882г.) описали женщин, у которых на протяжении многих лет после родов из молочных желез обильно выделялось молозиво, отсутствовали менструации, прогрессивно снижалась масса тела, развивались депрессия и атрофия внутренних половых органов. Заболевание получило название «синдром Киари-Фроммеля», или «молочная сухотка». J. Argonz и E. del Castillo (1953г.) первыми высказали предположение о том, что у больных с галактореей вырабатывается избыток особого гипофизарного гормона, ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Февраль •• 2011 Обзоры литературы Обзоры литературы который реципрокно подавляет секрецию гонадотропинов. A. Forbes и F. Albright (1954г.) показали связь синдрома аменореи-галактореи с наличием аденомы гипофиза. Только на рубеже 70 и 80-х годов XX века после открытия пролактина были сформированы современные концепции патофизиологических процессов, связанных с секрецией пролактина. Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в понимании этой проблемы. Термин «персистирующая галакторея-аменореяы» был заменен на “гиперпролактинемический гипогонадизм”, так как нарушения функции яичников проявляются не только в виде аменореи, а галакторея не является обязательным симптомом заболевания. Видимые успехи достигнуты в изучении пролактина и синтезе средств, ингибирующих его секрецию. Это послужило основой для пересмотра представлений об этиологии, патогенезе, диагностике и лечении бесплодия при гиперпролактинемии. В нашей стране неоценимый вклад в изучение данного вопроса внес акад. И.И. Дедов. Его перу принадлежит вышедшая в свет в 1985 г. первая монография на русском языке, посвященная гиперпролактинемии, «Персистирующая галакторея-аменорея» (рис.1). Позже вышли свет такие значимые работы как «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин» [1] и «Синдром гиперпролактинемии» [2]. Рисунок 1. Книга «Персистирующая галактореяаменорея» И.И. Дедовым и его учениками получены важные для фундаментальной науки и клинической практики данные по особенностям лабораторной диагностики, клиники и лечения феномена макропролактинемии при синдроме гиперпролактинемии, многие из которых соответствуют мировому уровню (2007г.) [3,4]. Основные достижения и нерешенные вопросы В настоящее время достигнуты большие успехи в лечении гиперопролактинемии. Терапия агонистами дофаминовых рецепторов (бромокриптин, каберголин) на сегодняшний момент является методом выбора для лечения пациентов с пролактиномами. Практически 8090% эта терапия позволяет добиться нормализации уровня пролактина в сыворотке крови, уменьшения размеров опухоли, восстановления фертильности и устранения других сопровождающих гиперпролактиемию нарушений. Рождение здоровых и счастливых детей у пациенток с пролактиномами это не будущее, а реальность современной эндокринологии, хотя некоторые трудности и нерешенные вопросы еще остаются. Гиперпролактинемия и фертильность Восстановление овуляторного менструального цикла наблюдается у 70-80% пациенток, получающих лечение бромокриптином и хинаголидом и более чем у 90% при терапии каберголином (Достинекс®) [5-7]. При первом назначении дофаминергической терапии женщины должны быть предупреждены, что восстановление овуляции и фертильности может произойти немедленно (даже до их первой нормальной менструации). Необходимо применять контрацептивные меры при лечении препаратами агонистов дофамина даже у женщин, желающих забеременеть. В этом случае применение механической контрацепции рекомендуется в первые 2-3 менструальных цикла после начала терапии, что позволяет определить межменструальный интервал, вовремя заподозрить беременность, провести ее биохимическое подтверждение для дальнейшего точного расчета возраста плода [8]. При наступлении беременности агонисты дофамина сразу отменяют, что обычно происходит на 3-4-й неделе беременности. Таким образом, при приеме бромокриптина и хинаголида экспозиция плода действию препаратов будет соразмерна неделе беременности, на которой эти препараты отменены. При применении каберголина «хвост» действия препарата после отмены остается еще на несколько недель, так как время полужизни данного препарата выше. Пациенткам с макропролактиномой целесообразно планировать беременность после нормализации уровня пролактина в сыворотке крови и значительного уменьшения размеров опухоли, с тем чтобы избежать или уменьшить риск роста опухоли во время беременности. По современным рекомендациям продолжительность лечения у пациенток с макропролактиномами должна составлять более 2 лет [9]. При непереносимости агонистов дофамина или резистентности к ним транссфеноидальное удаление опухоли вариант лечения пролактином у женщин, страдающих бесплодием. При микроаденомах оперативное лечение удается провести радикально у 50-60% женщин, с достаточно низкой вероятностью развития гипопитуитаризма. В случае же макропролактином радикально удалить опухоль удается значительно реже, а риск гипопитуитаризма высок [5]. Изменения гипофиза во время беременности Во время беременности гипофиз значительно увеличивается в размерах вследствие эстрогенопосредованной гиперплазии и гипертрофии пролактинсекретирующих лактотрофов [10,11]. Одновременно уровни пролактина постепенно повышаются во время беременности [12], обеспечивая созревание молочных желез и их подготовку к лактации. Гиперплазия лактотрофов приводит к увеличению размеров всего гипофиза, определяемое при магнитно-резонансной томографии (МРТ). При этом максимальные размеры гипофиза наблюдаются в первые дни после родов, когда высота железы может достигать 12 мм [13-15]. После родов происходит быстрая инволюция железы, но возвращение к нормальным размерам происходит только к 6-му месяцу после родов [14,15]. 17 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Февраль •• 2011 Изменение размеров пролактиномы во время беременности Рост пролактином во время беременности имеет две причины: первая стимулирующий эффект высокого уровня эстрогенов, вторая отмена агонистов дофамина, которые были ответственны за уменьшение размеров опухоли. Риск роста опухоли во время беременности составляет 2,2% (13/584) для пациенток с микропролактиномами, 27,9% (56/201) с макропролактиномами и 4,3% (7/161) для женщин которым ранее, до беременности, было проведено оперативное лечение или лучевая терапия [16-18]. Таким образом, у женщин с микропролактиномой терапия агонистами дофамина может быть безопасно отменена при подтверждении беременности. При появлении головной боли или нарушении зрения пациенток следует обследовать для оценки роста опухоли: необходим осмотр офтальмолога с определением полей зрения. Больным с макропролактиномами требуется тщательное наблюдение с ежемесячным контролем полей зрения. Если выявляется прогрессирование дефектов полей зрения за счет компрессии опухолью хиазмы зрительных нервов, или головных болей рекомендуется проведение МРТ без введения контрастного вещества с целью оценки динамики размеров опухоли. Если отмечен значительный рост опухоли, то возможно возобновление терапии агонистами дофамина [19]. Назначение агонистов дофамина в таких случаях может привести к уменьшению опухоли и клиническому улучшению. При отсутствии положительной динамики на фоне терапии агонистами дофамина, альтернативы включают родоразрешение, если позволяет срок беременности, или транссфеноидальную аденомэктомию [20,21]. Однако любой вид хирургического вмешательства во время беременности в 1,5 раза увеличивает риск потери плода в I триместре и в 5 раз во II, но риска развития врожденных аномалий при хирургическом лечении не выявлено [22]. Таким образом, повторное назначение агонистов дофамина по данным отдельных авторов является более предпочтительным, чем хирургическое вмешательство [23,24]. M. Bronstein и соавт. изучили течение 71 беременности у женщин с микропролактиномами. Из 22 ранее оперированных пациенток ни у кого не появилось симптомов роста опухоли. Толькоу1 из 41 женщины, получавшей лечение бромокриптином, появились головные боли, которые уменьшились в дальнейшем. Авторы также изучили течение 51 доношенной беременности у женщин с макропролактиномами. Из них 21 пациентка была ранее прооперирована, но ни у одной из них не появилось клинических симптомов роста опухоли. С другой стороны, из 30 пациенток, принимавших бромокриптин в предгестационный период, 11 (37%) имели жалобы, характерные для симптомов роста опухоли [22]. M. Lebbe и соавт. сообщили о наблюдении 37 женщин. Хотя увеличение размеров аденомы гипофиза в разной степени во время беременности отмечено в 45% случаев, значительное увеличение, требующее повторного назначения агонистов дофамина (каберголина), обнаружено только у 5 (14%), которым МРТ головного мозга было проведено в течение второй половины беременности, между 24 и 32-й неделями гестации. Интересно, что клинически значимый рост опухоли отметили не только у пациенток с макропролактиномой, но иу2 женщин с микроаденомой гипофиза диаметром 6 мм до беременности. Обе пациентки предъявляли жалобы на головные боли с середины беременности. В каждом случае, лечение каберголином было эффективным и дальнейших осложнений не наблюдалось [25]. По данным отдельных авторов беременность у больных с синдромом гиперпролактинемии может способствовать нормализации гормональных нарушений и привести к спонтанному излечению заболевания у некоторых пациенток [26,27]. Роды необходимо вести через естественные родовые пути. Наличие аденомы гипофиза не является самостоятельным показанием к кесаревому сечению. Уровни пролактина во время нормальной беременности постепенно повышаются, но у пациенток с пролактиномами этот рост может не наблюдаться, поскольку опухолевая ткань может автономно секретировать определенное количество пролактина и не реагировать в полной мере на гормональную стимуляцию. Уровни пролактина не всегда растут при увеличении опухоли, индуцированном беременностью [28]. Поэтому измерение уровня пролактина во время беременности не может быть рекомендовано, так как уровень пролактина в сыворотке крови не является надежным отражением роста аденомы (рис. 2). Рисунок 2. Уровень пролактина в сыворотке крови (нг/мл) у пациенток с пролактиномами в течение беременности в сравнении с контрольной группой [2] 350 300 250 200 150 Микропролактиномы Макропролактиномы 100 50 0 1 триместр 18 2 триместр 3 триместр ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Февраль •• 2011 Обзоры литературы Обзоры литературы Безопасность агонистов дофамина при беременности Существует международный опыт наблюдения за женщинами, у которых беременность наступала на фоне приема бромокриптина и в дальнейшем препарат был отменен, а также за женщинами, которые во время беременности в течение длительного времени принимали данный препарат. Актуальным на данный момент документом, описывающим алгоритм диагностики и лечения пролактином, в том числе при планировании и во время беременности, являются рекомендации Европейского общества по изучению гипофизарных заболеваний (2006г.) [9]. Согласно этим рекомендациям терапию агонистами дофамина (как бромокриптином, так и каберголином (Достинексом®) следует отменять сразу после установления факта беременности. При использовании бромокриптина, придерживаясь данной схемы, более чем у 6000 беременных не было найдено увеличения частоты возникновения спонтанных абортов, внематочной беременности, трофобластической болезни или многоплодной беременности, и только 1,8% родов были ассоциированы с врожденными пороками развития [29,30], что ниже частоты 3,0% для общей популяции. Несмотря на то что бромокриптин имеет наибольшую доказательную базу по безопасности для использования при беременности, достаточно большой опыт применения при планировании и ведении беременности накоплен также и для Достинекса® (оригинальный каберголин) [39]. К настоящему моменту описано более 600 беременностей у женщин с гиперпролактинемией, получавших лечение каберголином на момент наступления беременности и во время нее (см. таблицу). Таблица. Данные опубликованных исследований о применении каберголина во время беременности Автор Общее СамопроизвольПреждеНизкая масса Врожденные количество беременностей ные аборты временные роды тела плода при рождении аномалии/количество живых новорожденных E. Ricci E. Robert A. Colao M. Ono M. Lebbe G. Stalldecker 61 225 329 93 100 103 9,8 % 6,1 % 12,2 % 2/49 12 % 17 6,8 % 7/148 9 % 18 % 6,6 % 9 % 1 1 10,8 % 0/83 10 % 9 % 10 % 3,4 % 7,2 % 8,8 % 1,2 % 3,6% В разных исследованиях было показано, что у пациЧастота таких осложнений беременности, как преенток, у которых на фоне приема каберголина наступиждевременное излитие околоплодных вод, слабость ла беременность, частота самопроизвольных абортов составляет 1,2-10,2% [16,17,25,31-33], что даже ниже, чем в общей популяции (10,9%) [34]. Исследования проводились в разных странах на небольших выборках, общее число беременностей пациенток составило от 61 до 329. В основном полученные данные сравнимы с результатами более крупных исследований, посвященных влиянию бромокриптина на развитие беременности, в которых частота самопроизвольных абортов у 6329 женщин составила 9,9% [5]. Кроме того, прерывание беременности зависело от дозы каберголина и длительности его приема после зачатия, а также было связано с пожилым возрастом матери, который является хорошо известным фактором риска самопроизвольного прерывания беременности. При изучении безопасности применения каберголиродовой деятельности, гипоксия плода практически не отличается от частоты этих осложнений в аналогичной возрастной группе здоровых женщин [35]. В одном из последних исследований M. Ono и соавт. сообщили об 1 случае мертворождения из 93 беременностей [17]. В ряде наблюдений авторы также оценивали такой показатель, как масса тела детей при рождении, который определяли в зависимости от срока гестации при родах. В исследовании G. Stalldecker и соавт. только 1 младенец родился с малой массой тела, в то время как другие ученые сообщают о более высоких цифрах 6,612,2% новорожденных [16,31,32]. Полученные данные свидетельствуют о том, что нет повышения риска рождения плода с низким весом при приеме каберголина. Длительное наблюдение за детьми, рожденными от на также оценивали частоту преждевременных родов. женщин, беременность которых была индуцирована Исследователи описывают разные данные, от 1 случая преждевременных родов на 93 беременности до 18% из 329 беременностей, что не позволяет судить об истинной распространенности этого осложнения и связать его с приемом агонистов дофамина. В своем исследовании G. Stalldecker и соавт. в Аргентине получили результаты о частоте преждевременных родов, сравнимые с общими по стране (8,8 и 10,8% соответственно). Для бромокриптином, не выявило каких-либо отклонений [35]. В статье E. Ricci и соавт. рассматривается риск развития врожденных аномалий на основе базы данных регистра EUROCAT в Европейских странах. Авторы не обнаружили увеличения риска развития врожденных аномалий при приеме каберголина [16]. Имеются единичные сообщения о том, что на фоне сравнения, у женщин, принимавших бромокриптин, приема женщинами каберголина у их детей обнаружено частота преждевременных родов составила 12,5% [5,21]. развитие пороков развития плода, таких как синдром Дауна [25,33], нарушение развития мозжечка, тяжелая ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• Февраль 19 •• 2011 гидроцефалия с развитием Spina bifida [25], в ряде случаев беременность была прервана по медицинским заячья губа, нарушение формирования обонятельной луковицы и синдром Зелльвегера [38]. В связи с этим показаниям. Однако в силу небольшого количества хинаголид не рекомендуется применять у женщин, желанаблюдений нельзя установить достоверную корреляцию между возникновением подобных пороков развития плода и применением препарата. Крайне важным является влияние агонистов дофамина на постнатальное развитие детей. Во всем мире врачи стараются проследить судьбу этих детей как можно дольше. M. Ono и соавт., наблюдая за 83 детьми от 93 беременностей у 80 женщин, не обнаружили врожденных пороков развития у новорожденных, и в период наблюдения от 3 мес до 6,5 года все дети имели нормальное как физическое, так и умственное развитие [17]. Описаны единичные случаи, когда женщина получала каберголин в течение всей беременности в связи с ющих иметь беременность. Лактация и послеродовое наблюдение пациенток с пролактиномами Женщинам, желающим кормить грудью своих младенцев, не следует назначать лечение агонистами дофамина, поскольку подавление уровня пролактина сыворотки будет угнетать лактацию. В литературе отсутствуют данные, указывающие на прогрессирование аденом гипофиза под влиянием естественного вскармливания. Комплексное клинико-рентгенологическое обследование пациенток с гиперпролактинемией непосредственно после родов и после окончания кормления ребенка грудью не выявило отрицательной динамики заболевания [39]. ростом макроаденомы. A. Banerjee и соавт. описали 3 Как уже указывалось, максимальная стимуляция беременности у одной пациентки с макропролактинолактотрофов гипофиза происходит во время беременмой, которая получала высокие дозы каберголина во ности, если за это время клинически значимого роста время всего периода каждой из них. Дети этой женщины имели нормальное умственное и физическое развитие в течение 5 лет наблюдения [37]. Все описанные данные свидетельствуют о том, что Достинекс® может успешно использоваться при планировании и, в случае необходимости, во время беременаденомы гипофиза не зафиксировано, то его выявление в послеродовом периоде также маловероятно. Как правило, нет необходимости контроля уровней пролактина и МРТ-картины аденомы гипофиза до окончания грудного вскармливания. Но некоторыми авторами рекомендуется не превышать социально приемлемую ности у женщин с гиперпролактинемией [25]. В отношении хинаголида ранние работы не показали каких-либо неблагоприятных эффектов его применения на течение беременности или развитие плода. Но в продолжительность грудного вскармливания, 6-12 мес. Заключение т.е. последующем при исследовании 176 беременностей, в течение которых терапию хинаголидом продолжали в среднем 37 дней, было выявлено 24 спонтанных аборта, 1 эктопическая беременность, 1 замершая беременность на 31-й неделе беременности. Более того, в этом же исследовании были зафиксированы 9 случаев врожденных аномалий: spina bifida, трисомия по 13-й хромосоме, синдром Дауна, нарушение формирования стоп, Данные современной литературы свидетельствуют о том, что гиперпролактинемия в подавляющем большинстве случаев поддается терапии. В настоящее время разработаны эффективные и безопасные схемы терапевтического лечения пролактином, алгоритмы ведения пациентов во время и после беременности. Литература