Актуальные научные направления репродуктивной медицины

Достигнутое за прошедшее столетие увеличение продолжительности жизни женщины обусловливает необходимость улучшения качества жизни и профилактики возможных проявлений и осложнений климактерического синдрома за счет применения препаратов заместительной комбинированной гормональной терапии, комплекса мер по нормализации углеводного, липидного и минерального обменов. Далее представлены материалы пленарных докладов сессии по репродуктивной медицине V Всероссийского конгресса эндокринологов. Основными научными направлениями, анализируемыми на данной сессии, были изучение вопросов патогенеза Спя, совершенствование ранней диагностики этого заболевания с помощью новых биохимических и генетических маркеров. Особое место заняли обсуждения новых схем консервативного лечения заболеваний половых органов с клиническим сравнительным анализом ближайших и отдаленных результатов, анализом возможных побочных эффектов. Неоценимое значение оказала возможность сопоставления данных, полученных авторами в разных регионах страны. На секционном заседании, прошедшем 30 октября и посвященном заболеваниям репродуктивной системы, под председательством д.м.н. Е.Н. Андреевой (москва, гу ЭНц РАмН), Н.п. гончарова (москва, гу ЭНц РАмН) и Н.В. Ворохобиной (Санкт-петербург), были представлены результаты генетических обследований больных с ановуляторным бесплодием, обобщены современные представления об эффективности заместительной гормональной терапии у женщин в перии постменопаузе. Освещались вопросы по внедрению в практику высокоразрешающих технологий иммуноанализа, позволяющего определять с высокой точностью уровни половых стероидов. Имеющиеся в нашем распоряжении методы определения тестостерона, как правило, ориентированы на оценку его общей фракции. Оценка фракций свободного биологически активного тестостерона намного более привлекательна: только 1% тестостерона в периферической крови находится в свободной форме, в прочной связи с гСпС — 69%, и 30% легко диссоциирует из фракции, связанной с альбумином. Биологически доступный (активный) тестостерон включает обе фракции: 61 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• С Е Н т •• 2 0 0 7 Новости мировой медицины свободную и связанную с альбумином. Однако современные тесты для определения свободной фракции тестостерона, как правило, основаны на методе иммуноферментного анализа и пока обладают недостаточной воспроизводимостью. Более того, современные тест-системы для определения содержания половых стероидов достаточно уверенно работают в верхнем диапазоне значений, однако точность результатов работы на нижней границе (менее 10 нмоль/л) затруднена существующими «помехами» вследствие перекрестного реагирования с другими субстратами. продукция гСпС подавляется инсулином и тестостероном, поэтому даже при выявлении нормального уровня общего тестостерона нельзя судить о его биологической активности. кроме того, на продукцию гСпС в печени и его содержание влияет множество факторов: масса тела, эндокринные заболевания, нарушение функции печени и даже характер питания. поэтому одним из наиболее информативных способов определения биологически активного тестостерона является расчет его биодоступной фракции с учетом содержания гСпС. Н.п. гончаровым представлен доклад о современных методах определения тестостерона. Н. п. гончаров указывал, что в настоящее время не найдено решение для прямого определения свободных форм стероидов в крови, но возможно их определение в альтернативной биологически активной жидкости — слюне. как известно, мембрана слюнных желез в просвет протока пропускает только свободные формы стероидов. продемонстрированы высокая надежность и воспроизводимость метода хемилюминесцентного иммуноанализа с аналитической чувствительностью 2 пкг/мл, который обеспечивает прямое измерение свободных форм стероидов в микрообъемах слюны (25—5 мк/л) для характеристики гормонального статуса на различных клинических моделях. Неинвазивность метода делает его оптимальным при проведении функциональных тестов и оценке фармакокинетики стероидных гормонов. Особенно важно применение подобной методики в целях диагностики такой распространенной причины женского бесплодия, как Спя. Этот синдром, распространенность которого в популяции составляет 5—10%, является наиболее частой причиной ановуляторного бесплодия. Согласно принятому в 2003 г. консенсусу на Европейском обществе репродукции человека, прошедшем в Роттердаме, диагноз Спя уста62 навливается при наличии 2 из перечисленных ниже критериев: 1. Олиго-и/или ановуляция; 2. клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении; 3. типичная ультразвуковая картина Спя. Эти критерии имеют диагностическую значимость при исключении иных заболеваний, имеющих аналогичную клиническую картину: врожденная дисфункция коры надпочечников, андрогенпродуцирующих опухолей различной локализации, синдрома кушинга, гипотироза, ожирения и дефицита массы тела. В настоящее время понятие семейного заболевания прочно закрепилось за Спя. Этому способствовали наблюдения агрегации случаев Спя у родственников больных. Большинство работ, опубликованных в последние годы, свидетельствуют о том, что именно ИР и сопутствующая гиперинсулинемия служат одним из пусковых факторов гиперандрогении. Эти данные, а также наличие высокой распространенности ИР, сахарным диабетом (СД) 2 типа и заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных с Спя способствовали началу генетических исследований данного заболевания. Е.Н. Андреевой были представлены результаты генетических исследований, проведенных у больных с Спя и их родственниц. В работе изучались характер и тип наследования заболевания, родословная пациенток, страдающих Спя, определение типа наследования. Изучение распространенности заболевания среди родственников позволил сделать вывод, что Спя не относится к группе моногенных болезней, а, более вероятно, имеет характер полигенного заболевания. кроме того, было отмечено, что в семьях, в которых один член или более страдали Спя, выявлен высокий процент заболеваемости СД 2 типа. Известно, что нарушения углеводного обмена часто сопутствуют заболеванию. так, в докладе прозвучало, что у 38% больных с Спя были выявлены ИР (по данным расчетных индексов HOMA) и гиперинсулинемия. В этой категории больных изучено влияние полиморфизма гена инсулина на развитие Спя. Было выявлено, что среди аллелей и генотипов, ассоциированных с ИР и гиперинсулинемией, в группе больных с Спя отмечалась высокая распространенность аллелей III типа VNTR (91%). За последние 2 десятилетия сложился принципиально новый подход к объяснению патогенеза Спя с позиций ведущий роли ИР. В докладе Е.А. карповой (москва, гу ЭНц РАмН) обсуждался один из механизмов ИР ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• С Е Н т •• 2 0 0 7 Новости мировой медицины при Спя — усиленное инсулиннезависимое сериновое фосфорилирование инсулинового рецептора. Именно фосфорилирование серина Р450с17 человека — ключевого фермента, регулирующего биосинтез надпочечниковых и овариальных андрогенов — повышает 17-гидроксилазную и 17,20-лиазную активность. Соотношение 17-гидроксилазной и 17,20лиазной активностей может регулироваться тремя различными посттрансляционными механизмами. Во-первых, высокое молярное соотношение Р450-оксидоредуктазы (POR) и P450c17 благоприятствует реакции 17,20-лиазы. Во-вторых, 17,20-лиазная активность может быть увеличена в присутствии цитохрома b5, который действует аллостерически, благоприятствуя взаимодействию с POR. В третьих, фосфорилирование серина/треонина P450c17 усиливает 17,20-лиазную активность. Если предположить, что один и тот же фактор фосфорилирует серин Р450с17, вызывая гиперандрогению, и серин инсулинового рецептора, вызывая ИР, то тогда можно объяснить взаимосвязь Спя и ИР. В докладе проф. А.Д. макацария были детально рассмотрены физиология функционирования всех звеньев гемостаза, точки приложения разнообразных противотромботических препаратов, вопросы патогенеза, диагностики и принципов терапии тромбофилических состояний, включающих генетические формы и антифосфолипидный синдром. последовательно изложены вопросы клинической фармакологии антагонистов витамина к, нефракционированного и фракционированного гепарина, тромболитиков и других групп препаратов. Отдельное внимание было уделено возможным нарушениям гемостаза при приеме пероральных контрацептивов и заместительной терапии препаратами половых стероидов у женщин в постменопаузе, и профилактике этих состояний. Нарушения углеводного обмена вызывают выраженные изменения многих систем организма. Не является исключением и репродуктивная система. Это приобретает особую значимость у больных СД в перименопаузе. В выборе метода контрацепции больных у такой категории определяющим служит отсутствие побочных влияний терапии на углеводный и липидный обмены. О.Р. григорян (москва гу ЭНц РАмН) представила доклад о современных методах контрацепции у больных СД в позднем репродуктивном и в период менопаузы. В докладе продемонстрированы данные сравнительного изучения применения нескольких препаратов, используемых с контрацептивной целью: евра, нова-ринга и внутриматочной системы мирена. Было показано, что применение пластыря евра приводило к значимым нарушениям липидного обмена, что в свою очередь может ухудшать течение и прогноз СД. В то же время рилизинг-системы (мирена и нова-ринг) не давали подобных эффектов, в связи с чем оказались наиболее безопасными и показанными к применению у больных СД. проблема влияния заместительной терапии эстрогенами на содержание периферических андрогенов у женщин в постменопаузе была отражена в докладе т.В. Чеботниковой (москва, гу ЭНц РАмН). В открытое проспективное нерандомизированное исследование, проведенное автором, были включены женщины с естественной менопаузой. пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от дозы эстрогена (Е ) в получаемых препаратах для заместительной гормональной терапии (препараты, содержащие 1 или 2 мг Е ). показано, что заместительная терапия эстрогенами у женщин в постменопаузе приводит к снижению уровня общего тестостерона на 18—60%. Эффект снижения уровня общего тестостерона зависит от дозы Е . Данный результат может быть объяснен снижением влияния лютеинизирующего гормона на стероидогенез в строме яичников. Второй механизм — уменьшение доли биоактивного тестостерона вследствие увеличения в 2—3 раза содержания глобулина, связывающего половые стероиды, обладающего большим сродством к тестостерону. Сделан вывод, что заместительная терапия эстрогенами способна потенциировать проявления дефицита андрогенов, поэтому может обсуждаться применение низких доз андрогенов в составе препаратов для заместительной гормональной терапии.