Заместительная гормональная терапия у женщин с сахарным диабетом в период перии постменопаузы: новые данные старых исследований

Климактерический синдром (КС), развивающийся в условиях дефицита эстрогенов, сопровождаеттически 1/ своей жизни [1]. ся комплексом патологических симптомов, которые возникают в зависимости от фазы и длительности В исследовании van der Schouw et al. (1996) отмечено, что у женщин с более ранней менопаузой (до 50–52 лет) риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смерти от ССЗ выше, что подтверждает предположение о защитном влиянии эстрогенов в отношении снижения риска развития ССЗ [2]. У женщин в период постменопаузы частота развития инфаркта миокарда повышается еще в 2–3 раза по сравнению с таковой у женщин в период пременопаузы [3]. По оценкам ВОЗ более чем у миллиарда человек на планете имеется избыточная масса тела или ожирение. При этом в странах Западной Европы от 20–25 % женщин страдают ожирением [4, 5]. Статистические данные показывают, что избыточная масса тела выявляется у 54% населения России [6]. Особенностью ожирения является то, что оно часто сочетается с тяжелыми заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни пациентов: с сахарным диабетом (СД) 2 типа, артериальной гипертензией (АГ), дислипидемией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца (ИБС), синдромом апноэ во сне, некоторыми видами злокачественных новообразований, нарушениями репродуктивной функции, заболеваниями опорно-двигательного аппарата. Однако наиболее важным аспектом проблемы ожирения является его взаимосвязь с СД 2 типа [7]. Риск развития СД 2 типа значительно возрастает прямо пропорционально индексу массы тела (ИМТ) и выраженности дислипидемии. В настоящее время численность больных СД составляет 177 млн, причем 90% больных — пациенты с СД 2 типа [8]. Практически за 20 последних лет число больных СД в мире увеличилось в 6 раз. К 2020 г. прогнозируется увеличение числа больных до 300 млн [5]. В связи с тем что в этого периода. Наиболее ранними признаками КС у женщин без эндокринопатий являются нейровегетативные расстройства (приливы жара, потливость, лабильность артериального давления (АД), приступы сердцебиения, тахикардия, экстрасистолия, головокружение) и психоэмоциональные нарушения (нестабильность настроения, депрессия, раздражительность, утомляемость, нарушения сна), которые у 25–30% сохраняются более 5 лет [10]. При этом у женщин с нарушениями углеводного обмена выявляется иная структура проявлений КС, имеющая свои уникальные особенности. У женщин с СД 1 типа менопауза наступает раньше (средний возраст 46–48 лет), чем у женщин из общей популяции, однако данные ретроспективного анализа еще не подтверждены рандомизированными исследованиями [1–4]. В причине развития раннего истощения фолликулярного аппарата яичников у женщин с СД 1 типа большое значение придается прямому токсическому действию стойкой гипергликемии на жизнеспособность овоцита и аутоиммунные реакции (образование аутоантител к ткани яичников — овоплазме и zona pellucida). После односторонней аднексэктомии у женщин с СД 1 типа риск наступления ранней менопаузы повышается в 10 раз по сравнению с таковым у женщин с сохраненной двусторонней функцией яичников [11, 12]. При СД 2 типа возраст наступления менопаузы не отличается от популяционного. Вазомоторные проявления КС у женщин с СД выражены слабо и, как правило, перекрываются жалобами эмоционально-психического характера [13]. Следует отметить, что у 90% женщин с СД на первый план выходят жалобы на нарушение функции 15 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 урогенитального тракта — сухость, зуд и жжение во влагалище, диспареуния, недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой оболочке мочеиспускательного канала, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Кроме того, у женщин с СД на фоне возрастного дефицита эстрогенов большую роль в развитии мочевых инфекций играют длительная глюкозурия и развитие нейропатии с поражением мочевого пузыря [14]. Прорывом в решении проблемы увеличения средней продолжительности жизни женщины и улучшения качества жизни явилось использование заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Эстрогенсодержащие препараты начали применять с 40-х годов прошлого века для коррекции эстрогендефицитных состояний, обусловленных возрастным или хирургическим «выключением» функции яичников, а также аменореей. В начале 70-х годов появились многочисленные сообщения об увеличении частоты гиперпластических процессов в эндометрии вплоть до рака эндометрия, поэтому было решено добавить прогестагены в комбинацию к эстрогенам [15]. При этом в 80–90-х годах, когда нарастал интерес к использованию ЗГТ у здоровых женщин, столь сложная группа, как пациентки СД, оставалась неохваченной — у них, казалось, имеется слишком много потенциальных противопоказаний к применению ЗГТ. Результаты исследований PEPI, HERS, WHI, MWS и др., опубликованные в 1999–2005 гг., привели к уточнению показаний и основных принципов ЗГТ (монотерапия эстрогенами у женщин с удаленной маткой, принцип «минимальных эффективных доз», индивидуализация вида и длительности терапии, а также оценка соотношения пользы и риска). Современная концепция ЗГТ не подразумевает проведения гормональной терапии в непрерывном режиме всем женщинам в постменопаузе. Однако лишение женщин преимуществ ЗГТ из-за страха перед побочными эффектами тоже не может считаться разумным клиническим подходом. Второй депрессивный период для ЗГТ, который гинекологи переживают с июля 2002 г. после оглашения результатов американского исследования WHI (Women’s Health Initiative) связан с обсуждением проблемы увеличения риска возникновения онкологических заболеваний. Исследование было запланировано на 8 лет, т.е. до 2005 г. цель его заключалась в оценке эффективности длительной комбинированной пероральной ЗГТ в непрерывном режиме. В исследование были включены 16 608 женщин с интактной маткой и 10 739 женщин после гистерэктомии, в возрасте от 50 до 79 лет. Однако в июле 2002 г. было принято решение о досрочном прекращении исследования после 5 лет, так как по предварительным данным было отмечено увеличение риска развития инвазивного рака молочной железы и увеличение частоты развития ИБС. Без тщательного научного анализа указанные недостоверные данные были опубликованы в средствах массовой информации. В течение последующих 2,5 лет результаты иссле16 дования WHI детально анализировались и обсуждались с участием ведущих специалистов и экспертов. Это позволило исполнительному комитету Международной ассоциации по менопаузе (IMS) сделать заключение, которое изложено в «Позиции исполнительного комитета IMS» и представлено в современных практических рекомендациях по применению ЗГТ в период перии постменопаузы (Экспертная рабочая группа Международного общества по менопаузе, 2004, Люцерн, Швейцария) [16]. D 2008 г. были опубликованы результаты когортного исследования E3N, результаты которого свидетельствуют о том, что риск рака молочной железы (РМЖ) в значительной степени зависит от вида прогестинов, используемых в составе препарата для ЗГТ. Комбиначия Е2 и дидрогестерона показана как наиболее безопасная (относительный риск развития РМЖ не превышает таковой у женщин, никогда не получавших ЗГТ [17]. Показаниями к проведению ЗГТ в период перии постменопаузы являются: 1. Наличие климактерических расстройств (приливы жара, потливость, бессонница, сердцебиение, слабость, раздражительность, нервозность, подавленность настроения). 2. Атрофические изменения в урогенитальном тракте, следствием которых являются сухость во влагалище, диспареуния, учащенное и непроизвольное мочеиспускание. При назначении ЗГТ только по поводу этих расстройств препаратами выбора являются местные низкодозированные средства. 3. Профилактика остеопороза и переломов в период менопаузы у женщин группы риска независимо от наличия климактерических симптомов. У женщин без климактерических симптомов ЗГТ может быть первой фазой длительной программы профилактики/лечения остеопороза с последующим использованием селективных модуляторов рецепторов эстрогенов и/ или бисфосфонатов и терипаратида по показаниям. 4. Преждевременная менопауза. Женщины с преждевременной менопаузой должны получать ЗГТ, по крайней мере, до среднего возраста наступления менопаузы (51 год). В отсутствие менопаузальных симптомов ЗГТ не назначается только с целью профилактики ССЗ или деменции. Оптимальные сроки назначения ЗГТ — пременопауза и ранняя постменопауза (в течение первых 5 лет после последней менструации), когда частота и выраженность жалоб максимальны и не упущено время для профилактических эффектов ЗГТ. «Начало гормональной терапии в период пременопаузы обеспечивает профилактику таких осложнений дефицита эстрогенов, как переломы и заболевания сердца», так называемое «окно возможностей» [1]. В настоящее время СД не является противопоказанием к проведению ЗГТ, а общие рекомендации по использованию ЗГТ у данной категории женщин не отличаются от таковых для их здоровых сверстниц. Однако имеются определенные ограничения в выборе препаратов для ЗГТ — следует использовать нейтральный в метаболическом отношении гестагеВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 Обзор литературы новый компонент и желателен парентеральный путь введения препаратов для ЗГТ. По данным Программы медицинского обслуживания Северной Калифорнии (Kaiser Permanente Medical Care Program of Northern California), у женщин с СД 2 типа, использующих ЗГТ в менопаузе, ниже уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), чем у женщин этой же возрастной группы без нарушения углеводного обмена. Этот факт отмечен независимо от возраста, этнической принадлежности, массы тела, сахароснижающей терапии, длительности СД [18]. Данные другого исследования свидетельствуют, что на фоне ЗГТ отмечены снижение массы тела, улучшение показателей липидограммы крови и снижение уровня HbA1c после 6 мес лечения [19]. Эстрогензамещающая терапия уменьшает уровень HbA1c, снижает уровни липидов сыворотки крови в период менопаузы у женщин с СД 2 типа [20, 21]. Стоит отметить, что снижение уровня HbA1c подразумевает снижение риска развития осложнений СД (как микро-, так и макрососудистых). Благоприятное действие Е2 осуществляется, возможно, за счет улучшения чувствительности тканей к инсулину и, вероятно, супрессии глюконеогенеза печенью [22]. Учитывая неоднократно продемонстрированные в исследованиях многосторонние благоприятные эффекты ЗГТ, Американская коллегия врачей рекомендовала назначать этот вид лечения всем женщинам в отсутствие противопоказаний. Особое внимание было обращено на женщин с повышенным риском развития ИБС, к которым можно отнести и женщин с СД 2 типа и ожирением. У 50–80% женщин с СД 2 типа имеется ожирение, которое является независимым фактором риска развития ИБС. Повышенный риск возникновения ИБС при СД связан как с наличием основного заболевания, так и с более высокой распространенностью факторов риска развития ССЗ при данной патологии. Одной из вероятных причин ускоренного развития атеросклероза у больных СД считают как количественные, так и качественные изменения липидного состава крови. По данным Y. Homma и соавт. (1995), T. Nordt и соавт. (1995), G. Howard и соавт. (1996), выраженность диабетической дислипидемии (в первую очередь гипертриглицеридемии) у женщин с СД 2 типа связана с наличием гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. При этом следует также отметить, что при увеличении избыточной массы тела на каждые 10 кг систолическое АД увеличивается на 3,0 мм рт. ст., а диастолическое АД — на 2,3 мм рт. ст. [23] В согласительных документах европейских и российских кардиологов и гинекологов (2007, 2008) на основании данных Фрамингемского исследования и крупного наблюдательного исследования здоровья медсестер (Nurses Health Study) констатирован важный факт: у женщин с СД риск развития ССЗ в период перии постменопаузы возрастает в 3–7 раз по сравнению с таковым у здоровых женщин того же возраста [24–27]. В настоящее время благоприятное влияние ЗГТ на показатели липидного обмена, выявленное у здоровых женщин, было продемонстрировано и у женщин с СД 2 типа. Так, применение ЗГТ у женщин с СД 2 типа в период постменопаузы приводило к уменьшению уровней общего холестерина (хС), хС липопротеидов низкой плотности и росту уровня хС липопротеидов высокой плотности [28]. Однако увеличение уровня хС липопротеидов высокой плотности на фоне ЗГТ у больных данной категории было менее выражено, чем у их здоровых сверстниц [29]. Проведение ЗГТ пероральными препаратами может сопровождаться увеличением уровня триглицеридов в сыворотке крови. У женщин с ожирением и СД 2 типа, находящихся в стадии декомпенсации, выявляется более высокая распространенность гипертриглицеридемии [30]. СД 2 типа сопровождается неблагоприятными отклонениями в системе гемостаза: повышением адгезии и агрегации тромбоцитов, увеличением содержания фибриногена, факторов V, VII и VIII в плазме, дисбалансом комплекса тромбин—антитромбин, увеличением концентрации ингибитора активатора плазминогена-1, что способствует тромбообразованию. В то же время имеющиеся в настоящее время немногочисленные данные о влиянии ЗГТ на систему гемостаза у женщин с СД 2 типа свидетельствуют об улучшении показателей фибринолиза на фоне ее применения [30]. В связи с перечисленным, подбор компонентов для ЗГТ у женщин с СД 2 типа и ожирением должен быть индивидуальным с целью нивелирования неблагоприятного влияния половых стероидов на липидный состав крови, систему гемокоагуляции/фибринолиза и достижения положительных результатов. Биологически доступный эстроген оказывает кардиопротективный эффект (через углеводный, липидный обмены, систему гемостаза). Эффект осуществляется как посредством влияния на снижение факторов риска ССЗ, так и за счет улучшения функционирования эндотелия сосудов (посредством активации синтеза оксида азота и простациклина, способствуя снижению резистентности сосудов). При этом фармакокинетика экзогенного эстрадиола такова, что физиологическая ЗГТ возможна только при использовании парентеральных форм [30]. Способность абсорбировать половые стероиды различна у каждой конкретной пациентки и зависит от распределения эстрогеновых рецепторов и от их сродства к экзогенному эстрадиолу при участии эндотелия сосудов. По современным данным, эстрогены могут оказывать прямое влияние на накопление гликогена в печени, уменьшать секрецию глюкагона и усиливать чувствительность мышц к поглощению глюкозы, нивелируя проявления инсулинорезистентности. При трансдермальном пути введения эстрогенов (в отсутствие первичного прохождения через печень) отрицательные изменения углеводного обмена не происходят, а также не увеличивается масса тела [8]. Кроме того, терапевтические дозы трансдермальных эстрогенов, в отличие от пероральных форм, не приводят к увеличению уровня эстрона, триглицеридов, ангиотензина и не снижают уровень антитромбина III [30]. Необходимо отметить, что влияние ЗГТ на углеводный и липидный обмен зависит не только от дозы и химической формулы эстрогена, способа их введе17 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 ния, но и от наличия или отсутствия в режиме ЗГТ прогестагенового компонента. В настоящее время считается обязательным назначение гестагена в течение 10–14 дней в целях предотвращения гиперпластических процессов в эндометрии женщинам с интактной маткой для ЗГТ в перии постменопаузе. Оптимальный режим ЗГТ для женщин в постменопаузе — непрерывный прием гестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены. При этом для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема гестагенов, чем их суточная доза. Низкие дозы и циклический прием гестагенов позволяют уменьшить их негативное влияние на липидный состав крови [19]. Согласно современным данным, прогестерон связывается с цитолитическими рецепторами -клеток поджелудочной железы. Прогестерон и гестагены могут способствовать возникновению инсулинорезистентности в периферических тканях за счет уменьшения поглощения глюкозы скелетной мускулатурой и захвата глюкозы липидами [30]. Микронизированный натуральный прогестерон не взаимодействует с эстрогеном и может применяться как перорально, так и парентерально. У женщин в период постменопаузы микронизированный прогестерон в оптимальных для данного периода дозах (100 мг) не снижает уровень хС липопротеидов высокой плотности, не влияет на метаболизм глюкозы и не устраняет благоприятное влияние эстрогенов на артериальную стенку. Положительными являются его антиальдостероновый и антиандрогенный эффекты за счет блокады 5-редуктазы и взаимодействия с рецепторами тестостерона в эндометрии, нейропротективное воздействие, благотворное влияние на настроение и сон [13]. Медроксипрогестерона ацетат (МПА) и левоноргестрел в пероральной форме оказывают отрицательное действие на углеводный обмен — приводят к ухудшению толерантности к глюкозе и поэтому у женщин с ожирением и/или с СД 2 типа, получающих пероральную сахаропонижающую терапию, использование МПА не рекомендовано [15]. Норэтистерона ацетат не влияет на углеводный обмен и может использоваться у больных данной категории в краткосрочном режиме (не более 12 мес), так как в дальнейшем его реализуются его неблагоприятные андрогенные эффекты. Биологические эффекты указанных прогестагенов значительно отличаются от таковых микронизированного прогестерона. Это особенно показательно при сравнении МПА и микронизированного натурального прогестерона. МПА снижает благоприятное влияние ЗГТ на липидный состав крови и ухудшает периферическую функцию инсулина [19]. В 2005 г. в исследовании Sites было выявлено обратимое появление инсулинорезистентности в период проведения ЗГТ в течение 2 лет на 26 женщинах, получавших ЗГТ (конъюгированные эстрогены + МПА) [30]. В исследование были включены 66 женщин в постменопаузе в возрасте 51,6±3,9 года с ИМТ 24,9±3,2 кг/м2. В течение 2 лет исследования одна группа получала 0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 2,5 мг МПА, вторая группа — плацебо. В 18 группе женщин, получавших ЗГТ, у 17% через 6 мес использования терапии было отмечено появление инсулинорезистентности. Однако по окончании лечения чувствительность тканей к инсулину в данной группе женщин возвратилась к исходной. Дидрогестерон (ретропрогестерон) по химической структуре и фармакологическому действию является аналогом натурального прогестерона, но в отличие от него, биоактивность дидрогестерона после приема внутрь прогнозируема. Дидрогестерон обладает исключительно прогестагенной активностью и не дает анаболических или андрогенных эффектов, а также лишен глюкокортикоидных свойств. Следовательно, дидрогестерон не устраняет защитное действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что имеет определенные преимущества при назначении этого препарата женщинам с СД 2 типа и ожирением без гипертриглицеридемии. Новое, четвертое поколение гестагенов представлено дроспиреноном — особым гестагеном, оказывающим прогестероновый, антиминералокортикоидный и антиандрогенный эффект, положительно влияющим на липидный состав крови, снижающим АД и не влияющим на углеводный обмен [30]. В исследовании Preston (2007), было показано, что 2 мг дроспиренона в комбинации с 1 мг 17-эстрадиолом значимо снижают как систолическое, так и диастолическое АД, однако исследование было проведено в группе женщин в постменопаузе с установленным диагнозом АГ I стадии без эндокринопатий [20]. В другом исследовании (2005) показано, что применение комбинации 2 мг дросперинона и 1 мг 17-эстрадиола (анжелик) с целью заместительной терапии у женщин с СД 2 типа в постменопаузе приводит к значимому снижению АД. При этом следует подчеркнуть, что комбинация 1 мг 17-эстрадиола и 2 мг дросперинона не является средством для лечения АГ, и у женщин с данной патологией препарат должен назначаться с осторожностью в сочетании с традиционными гипотензивными препаратами [21]. В следующем исследовании также было показано, что комбинация 1 мг 17-эстрадиола и 2 мг дросперинона является оптимальным средством, обеспечивающим дополнительные терапевтические преимущества для ведения периода постменопаузы у женщин с СД и АГ [30]. Таким образом, в препаратах для ЗГТ у женщин с СД предпочтительно использовать следующие гестагены: микронизированный прогестерон, ретропрогестерон — дидрогестерон, норэтистерона ацетат и дроспиренон — гестаген четвертого поколения и следовать перечисленным ниже положениям: 1. Наименьшая необходимая доза эстрогена должна быть сбалансирована пропорциональной дозой гестагена. 2. Выбранная доза эстрогена должна покрывать все потребности организма женщины для сохранения ее здоровья. 3. Для женщин с ожирением и/или нарушениями углеводного обмена выбор гестагена крайне важен. Предпочтение отдается нейтральным гестагенам. 4. Единственный путь для достижения этих целей ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 Обзор литературы у женщин с гипертриглицеридемией — назначение 17-эстрадиола в виде геля и микронизированного прогестерона (у женщин с интактной маткой). Данные рекомендации в первую очередь относятся к пациенткам с ожирением или с гипертриглицеридемией. При этом длительность лечения, доза эстрогенового и прогестагенового компонентов должны быть подобраны индивидуально. Противопоказаниями к проведению ЗГТ у женщин с СД являются: — Гормонозависимые опухоли матки и молочных желез; — Маточные кровотечения неясного генеза; — Острый тромбофлебит; — Тромбоэмболии, связанные с приемом эстрогенов; — Выраженная почечная и печеночная недостаточность; — Меланома; — Менингиома; — Наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения; — ИМТ ≥ 40 кг/м2. — Декомпенсация СД; — Выраженность поздних сосудистых осложнений (хроническая почечная недостаточность, ИБС, острый инфаркт миокарда). При этом для женщин с СД в сочетании с какимилибо гинекологическими заболеваниями (миома матки, эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия и др.) правила по использованию ЗГТ такие же, как и для их здоровых сверстниц. Таким образом, женщинам в климактерическом периоде с нарушениями углеводного обмена с целью коррекции менопаузальных расстройств предпочтение следует отдавать использованию эстроген-гестагенных препаратов с трансдермальным путем введения эстрогенного компонента, что снижает риск ухудшений углеводного, липидного обмена, системы гемокоагуляции/фибринолиза и способствует более точному соблюдению пациенткой схемы назначенного лечения. Выбор режима ЗГТ должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае.