Новый режим контрацепции: укороченный безгормональный интервал. Взгляд эндокринолога

Исторически классическая схема применения КОК 21/7 имитировала менструальный цикл. «хотя наличие ежемесячного кровотечения отмены не было основано на биологической необходимости, первоначальные схемы приема КОК были разработаны следующим образом: 21 день применения гормонов с последующим 7-дневным перерывом (схема приема 21/7), необходимым для того, чтобы кровотечение отмены происходило каждый месяц. До того как стали дост упными экспресс-тесты на беременность, ежемесячное менструальноподобное кровотечение служило определенным сигналом для женщины, принимающей препарат, о том, что она не беременна. Первые КОК содержали высокие дозы ЕЕ (50 мкг) и прогестинов, что приводило к эффективному подавлению гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы во время приема препарата, а также в течение всего 7-дневного интервала, т.е. в период, когда гормоны не употреблялись» [3]. Препараты с высоким содержанием половых стероидов, используемые ранее, вы45 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 зывали выраженные побочные эффекты, такие как повышение риска развития артериального и венозного тромбоза, тошнот у, болезненность молочных желез, задержку жидкости в организме, смену настроения, в связи с чем женщины досрочно прекращали прием КОК [4]. В течение последних десятилетий появилось множество различных прогестинов, а су точная доза ЕЕ постепенно уменьшилась до 20 мкг. Уменьшение дозы позволило снизить частот у развития и тяжесть побочных явлений, в том числе риск возникновения сосудистых осложнений. Оставаясь эффективной для предотвращения нежелательной беременности, более низкая доза прогестина в комбинации с 20 мкг ЕЕ выводится из организма быстрее, чем высокодозированные комбинированные препараты [5]. В период безгормонального интервала происходит развитие фолликулов в 25–90% циклов у женщин, принимающих низкодозированные КОК [5]. Увеличение уровня ФСГ в этот период стимулирует рост фолликула в яичнике и эндогенный синтез Е . Эcтрогензависимые побочные эффекты включают тошнот у, болезненность молочных желез, задержку жидкости, перемены настроения и головные боли. В большинстве случаев указанные побочные эффекты, а также тазовые боли проявляются в свободный от приема КОК 7-дневный интервал чаще, чем во время приема активных таблеток, независимо от состава КОК [6]. При возобновлении приема активных таблеток продукция ФСГ подавляется и дальнейший рост фолликулов останавливается. В результате уров США [8]. В рандомизированном открытом исследовании M.D. Creinin и соавт. имитировали пропущенные таблетки в начале цикла намеренным продлением безгормонального интервала с 7 до 9 дней. По сравнению с пациентками, которые принимали КОК с ЕЕ 35 мкг, у пациенток, принимающих КОК, содержащие ЕЕ 20 мкг, отмечалось выраженное увеличение уровня прогестерона в сыворотке крови, что предполагало увеличение риска овуляции при пропуске таблетки в начале цикла [9]. Сокращение безгормонального интервала до 3–4 дней обеспечивает много преимуществ и сокращает частот у возникновения побочных эффектов, которые обычно отмечаются при приеме КОК в традиционном режиме 21/7. Эти преимущества в первую очередь связаны с уменьшением роста фолликулов и синтеза эндогенных стероидов [5]. При оценке применения в двух различных режимах КОК, содержащего 75 мкг гестодена и 20 мкг ЕЕ, было выявлено, что частота случаев роста фолликулов, оцениваемая при приеме препарата в режиме 21/7 и режиме 23/5 (женщины принимали таблетки, содержащие гормоны, 23 дня, а перерыв в приеме составлял 5 дней), значимо снижалась при режиме 23/5. Кроме того, при использовании режима 23/5 были зарегистрированы более низкий уровень Е в сыворотке крови и слабый остаточный рост фолликулов, определяемый по данным УЗИ яичников во время безгормонального интервала [10]. Н. Sullivan и соавт., а также S.A. Willis и соавт. выявили аналогичные изменения, сравнивая 60 мкг гестодена и 5 вень Е уменьшается, что может привести к мкг ЕЕ и 3 мг дроспиренона и 30 мкг ЕЕ в режимах 21/7 и 24/4 соответственно (24 дня межменструальному маточному кровотечению, особенно у женщин, которые принимают КОК, содержащие лишь 20 мкг ЕЕ, по сравнению с более высокими дозами эстрогенного компонента [7]. Кроме побочных эффектов, проявляющихся во время безгормонального интервала, усиление роста фолликулов может приводить к снижению эффективности низкодозированных КОК. Так, КОК, содержащие 20 мкг ЕЕ, слабее подавляют рост фолликулов, чем контрацептивы, содержащие 30 мкг ЕЕ, но в клинических условиях эти режимы одинаково эффективны для предупреждения нежелательной беременности [5]. Кроме того, овуляция может произойти в том случае, если после 7-дневного перерыва женщина перестанет принимать КОК. На практике женщины пропускают прием таблеток чаще всего в начале цикла, что подтверждается результатами исследования, проведенного 46 приема активных таблеток, содержащих гормоны, и 4 дня неактивных таблеток плацебо — схема 24/4) [11, 12]. Вывод данных исследований: при использовании КОК, содержащих низкие дозы ЕЕ и прогестина, и сокращении безгормонального интервала до 3–4 дней концентрации гормонов, циркулирующих в кровотоке, достаточно для подавления выработки гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) в сыворотке крови в течение всего безгормонального интервала до начала нового цикла приема гормонов. Уменьшение безгормонального интервала обеспечивает стойкое подавление синтеза ЛГ и ФСГ, предотвращая рост фолликулов во время перерыва в приеме гормонов. Вследствие стойкого подавления роста фолликулов и снижения колебаний уровня эндогенного Е 2 при регулярном ежемесячном приеме КОК в режиме 24/4 уменьшается число эпизодов межменструальных кровотечений, а также ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 снижается частота возникновения овуляции и беременности, которые возможны при приеме КОК в обычном режиме 21/7 вследствие нарушения женщинами правил приема препаратов [13]. Кроме того, сокращение безгормонального интервала при использовании режима 24/4 позволяет минимизировать во время перерыва симптомы отмены (головные боли, судороги и ощущение взду тия живота) которые могу т отмечаться в этот период при использовании обычного режима контрацепции [6]. Естественно что, данный режим приема КОК, способствующий уменьшению побочных эффектов, позволит увеличить число женщин, желающих продолжить применение микродозированных КОК в качестве высокоэффективного контрацептивного средства, и тем самым снизит риск возникновения нежелательной беременности [13]. В настоящее время для большинства женщин по-прежнему важно появление менструальноподобных кровотечений в промежу тках между приемом КОК. При использовании режима 24/4 плановое кровотечение отмены также возможно. По сравнению с режимом 21/7 режим 24/4 обеспечивает меньшее число дней не только планового кровотечения отмены, но и дней межменструальных кровотечений [14, 15]. В последнее время изучались несколько различных режимов приема КОК, но только два режима — 24/4 с 3 мг дроспиренона и 20 мкг ЕЕ (YAZ/Джес) и 1 мг норэтиндрона ацетата и 20 мкг ЕЕ (Loestrin 24 Fe) — одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США [5]. В настоящее время в России зарегистрирован единственный микродозированный КОК Джес с режимом 24/4, содержащий 3 мг дроспиренона и 20 мкг ЕЕ. В то время как оба существующих препарата режимом 24/4 и 20 мкг ЕЕ эффективны для подавления роста фолликулов, препарат, в котором содержится дроспиренон, имеет ряд дополнительных преимуществ. Дроспиренон — производное спиролактона, принципиально отличающийся от всех ранее существующих прогестинов. По своим биологическим эффектам дроспиренон максимально близок к эндогенному прогестерону. Подобно последнему дроспиренон дает антиандрогенный и антиминералокортикоидный эффекты, благодаря высокому сродству к рецепторам прогестерона, а также минералокортикоидов и низкому сродству к рецепторам андрогенов. Однако в отличие от прогестерона, дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами, в связи с чем оказывает благоприятные метаболические эффекты [1]. Эстрогены, особенно ЕЕ, так же, как прогестерон, частично оказывает антагонистическое действие на ренин-ангиотензинальдостероновую систему (РААС), которая регулирует водно-солевой баланс и артериальное давление (АД). Ренин — фермент, образующийся в почках и секретируемый в повышенном количестве при снижении АД и/или дефиците натрия. Ренин расщепляет ангиотензин I в плазме пу тем гидролиза ангиотензина. Затем ангиотензин I превращается с помощью ангиотензинпревращающего фермента в ангиотензин II. Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, а также главным стимулятором секреции альдостерона корковым веществом надпочечников. Альдостерон связывается с вну триклеточными рецепторами дистальных отделов нефронов и увеличивает резорбцию натрия и жидкости, увеличивая также экскрецию калия. Если причиной активации РААС является дефицит натрия, то возвращение системы в состояние равновесия происходит за счет увеличения уровня альдостерона в плазме, в результате чего увеличивается канальцевая реабсорбция натрия. Если причиной активации РААС было падение АД, то нарушение корректируется за счет вазоконстрикторного действия ангиотензина II и повышения чувствительности кровеносных сосудов в результате эффекта альдодроспиренона, не вызывающий изменений электролитного баланса при использовании его с ЕЕ. При применении дросперинона уменьшаются побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости (нагрубание молочных желез и увеличение массы тела), вследствие чего улучшается переносимость препарата и увеличивается возможность его длительного использования [1]. Препарат Джес — новая низкодозированная форма КОК, содержащая дроспиренон (а именно таблетки с 3 мг дроспиреона и 20 мкг ЕЕ) и применяемая для обеспечения 24 дней гормонального лечения, после которого следует укороченный 4-дневный интервал плацебо (режим 24/4). В связи с этим Джес обеспечивает 3 дополнительных дня антиминералкортикоидной активности для 28-дневного цикла, демонстрируя высокую эффективность, хороший профиль безопасности и приемлемую схему кровотечений [14, 16]. Благодаря длительному периоду полувыведения дроспиренона (30,9–32,5 ч) его действие продолжается и в период приема таблеток плацебо. Благодаря укороченному безгормональному интервалу и эффектам дроспиренона наблюдаются меньшая частота и выраженность побочных эффектов [17]. В связи с этим препарат высоко эффективен при лечении предменструального синдрома (ПМС) и является единственным КОК, зарегистрированным для лечения эмоциональных и физических проявлений тяжелой формы ПМС — предменструального дисфорического расстройства. Эффективность дроспиренона показана в многоцентровых стерона. Физиологический 17b-Е и синтедвойных слепых плацебо контролируемых тический ЕЕ вызывают увеличение уровня ангиотензина в печени в 3,5 раза в течение нескольких дней. В то время как эстрогены увеличивают задержку жидкости за счет влияния на ангиотензиноген, прогестерон противодействует этому эффект у, связываясь с альдостероновыми рецепторами и препятствуя минералокортикоидному эффект у адренокортикальных гормонов. Прогестины первых поколений в составе КОК не обладают вышеуказанной диуретической способностью прогестерона, поэтому не могу т противодействовать задержке жидкости, вызванной эстрогенами. Дроспиренон — первый прогестин, включенный в состав КОК, обладающий антиминералокортикоидной активностью и противодействующий задержке натрия и воды в организме, и как следствие, возникновению отеков, вызванных действием эстрогенов. Этим и объясняется умеренный диуретический эффект 48 исследованиях [18, 19]. Так, исследование, проведенное К.А. Yonkers и соавт. — самое крупное на современном этапе плацебо-контролируемое двойное слепое исследование у пациенток с ПДР. Большая часть женщин (48,4%), использовавших КОК Джес, отметили улучшение самочувствия на 50% и более (оценка в баллах при ведении дневника регистрации симптомов ПМС) по сравнению с группой плацебо (36,1%; p=0,01) [18]. По результатам другого исследования, при применении Джес его эффективность (≥50% снижение оценки в баллах при ведении дневника регистрации симптомов ПМС) составила 42,9% по сравнению с 19,5% при применении плацебо. Положительный ответ на терапию (выраженное или очень выраженное улучшение) при применении указанного КОК более чем в 2 раза превышал результаты в группе плацебо [19]. При анализе данных, полученных в группах, было ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 Редакционные материалы обнаружено, что снижение общих оценок при ведении дневника регистрации симптомов ПМС на 22% и более было связано со значительным улучшением в следующих областях: производительность, социальная деятельность, социальные взаимоотношения, общее самочувствие [20]. Джес эффективен при умеренных акнэ и себорее [21, 22]. Анализ двух плацебо-контролируемых исследований с участием 1072 женщин с умеренным воспалением сальных желез на лице, использующих Джес в течение 6 менструальных циклов, позволил выявить уменьшение среднего количества воспалительных и невоспалительных элементов и улучшение общего состояния кожи по сравнению с аналогичными показателями в группе плацебо. При этом наиболее выраженное улучшение наблюдалось у женщин в возрасте от 14 до 22 лет [21, 22]. Дополнительные исследования, предпринятые на современном этапе, касаются определения влияния на активность яичников КОК 3 мг дроспиренона и 20 мкг ЕЕ, применяемого в режиме 24/4, по сравнению с традиционным режимом 21/7 в случае регулярного применения и после преднамеренных ошибок приема КОК [21]. В ходе исследований активность яичников классифицировали согласно шкале Hoogland, сочетающей данные фолликулярной активности, полуэквивалентно продлению безгормонального интервала еще на 3 су т) по сравнению с традиционным режимом 21/7. Подавление активности яичников, достигну тое в группе режима 24/4 при пропусках приема, было аналогичным наблюдаемому подавлению активности в группе режима 21/7 при регулярном безошибочном приеме. В связи с этим был сделан вывод, что укорочение безгормонального интервала снижает риск случайной овуляции при пропуске таблеток в клинической практике и повышает резерв контрацептивной надежности по сравнению с традиционным режимом 21/7 [2]. Джес обладает хорошим профилем безопасности. Безопасность и возможные осложнения препарата с режимом приема 24/4 сопоставимы с таковыми других КОК. При приеме Джес не повышается риск тромбоза, нарушения липидного обмена или изменения компонентов свертывающей системы крови. Это связано с тем, что прием 20 мкг ЕЕ в течение 24 дней обеспечивает меньшую общую дозу ЕЕ, чем прием в течение 21 дня 30 мкг ЕЕ [16, 24]. Контроль цикла — один из наиболее важных факторов, влияющих на соответствие требованиям (удовлетворенность) при использовании гормональной контрацепции [25]. В одном из исследований по оценке удовлетворенности приемом препарата 86% ченные при УЗИ, и уровня Е в сыворотке женщин были «довольны» или «очень докрови [23]. При использовании режима приема 24/4 отмечали меньший средний размер фолликулов, а также более низкие уровни во время безгормонального интервала по сравнению с таковыми на фоне режима 21/7 при использовании препарата того же состава. В данном исследовании пропуск пациентками таблеток моделировался пу тем сознательной замены первых 3 таблеток в начале нового цикла приема КОК. При этом режим 21/7 отличался большим количеством овуляций, чем режим 24/4 [2]. Данное исследование, которое в настоящее время является одним из крупнейших по изучению подавления овуляции, продемонстрировало, что увеличение продолжительности активного приема гормонов до 24 су ток и сокращение безгормонального интервала до 4 су ток с КОК 3 мг дроспиренона и 20 мкг ЕЕ приводит к более сильному подавлению активности яичников по сравнению с традиционным режимом 21/7. Более того, режим 24/4 ассоциировался с большим подавлением эндогенного Е . При 4-су точном безгормональном интервале отмечалась меньшая частота случайных овуляций после ошибок приема в начале цикла приема (что вольны» применением КОК Джес, а 72,7% женщин были согласны продолжить прием препарата, если бы представилась такая возможность [14]. Таким образом, комбинация сокращенного безгормонального интервала с меньшей дозой ЕЕ в КОК усиливает преимущества режима приема КОК и одновременно уменьшает число дней межменструальных кровотечений, которые наблюдаются при применении других пролонгированных и непрерывных режимов. Кроме того, ожидаемое плановое кровотечение отмены обеспечивает уверенность женщины в том, что она не беременна. В то же время общее число дней кровотечения уменьшается по сравнению с режимом 21/7. Более того, для многих женщин, которые страдают от неблагоприятной симптоматики, связанной с увеличением продукции эндогенных половых гормонов во время безгормонального интервала, сокращение числа дней без приема гормонов обеспечивает режим применения КОК, который они с большей вероятностью буду т соблюдать. А лучшее соблюдение режима, в свою очередь, повышает контрацептивную эффективность препарата [5]. 49 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья •• М а р т •• 2 0 0 9 Литература