Генитальный эндометриоз: пути решения проблемы в XXI веке

Введение Согласно данным отечественных и зарубежных исследователей эндометриоз – заболевание, которым страдает 5-35% женщин репродуктивного возраста. Генитальный эндометриоз (ГЭ) встречается в среднем у 12-50% фертильных женщин с тазовой болью и/или бесплодием [1-3]. При этом на внутриматочную локализацию заболевания приходится от 7 до 53% случаев эндометриоидного поражения [4-6]. В России недостаточно данных по распространенности этого заболевания, поскольку не проводились большие эпидемиологические исследования [7], и в российской популяции эндометриоз выявляется только на основании обращаемости. Показано, что эндометриоз встречается в любом возрасте не зависимо от этнической принадлежности и социально-экономических особенностей. Также известно, что возраст наступления менархе и состояние фертильной функции не относятся к факторам риска развития заболевания [1]. Значение проблемы ГЭ определяется прежде всего возросшей частотой этой патологии среди гинекологических больных, а также социальной дезадаптацией женщин вследствие нарушения менструальной, половой и генеративной функций [32]. Кроме того, в последние годы появляется все больше данных о возможной малигнизации эндометриоидных элементов с развитием карцином [1, 8, 9]. Несмотря на более чем вековое, многоплановое изучение данной проблемы, этиология и патогенез заболевания остаются неясными [10, 11], 3 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья • • Июнь • • 2011 а применяемые в настоящее время методы его лечения не обеспечивают длительного клинически положительного эффекта и главной проблемой остаются рецидивы заболевания. Так, по данным зарубежных исследователей, приблизительно у 30-78% женщин, больных ГЭ, получавших современное хирургическое и терапевтическое лечение, отмечалась персистенция заболевания [12]. По данным Л.В. Адамян, в течение 5 лет после лечения депо-формами агонистов гонадотропин-рилизинггормона (аГнРГ), у больных, имевших I и II стадии эндометриоза, рецидивы наблюдаются только в 36,9% случаев, а у имевших III и IV стадии эндометриоза – в 74,4%. Результаты лечения зависят от тяжести течения заболевания и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии и степени нарушений репродуктивной системы женщины [13]. Согласно определению эндометриоз – это гормонозависимое, генетически детерминированное заболевание, развивающееся на фоне нарушения иммунного гомеостаза, сущность которого заключается в разрастании ткани, идентичной по структуре и функции с эндометрием, но находящейся за пределами границ нормальной локализации слизистой оболочки тела матки [1, 14]. Классификация Эндометриоз классифицируется в зависимости от локализации, масштаба поражения, а также наличия спаек и других патологий. Существуют различные классификации эндометриоза, и зачастую правильная классификация после лапароскопической верификации этого заболевания дает большие преимущества при выборе тактики лечения и прогноза результатов. Наибольшее распространение в клинической практике имеет наружный ГЭ, располагающийся вне матки [15,16]. Диагностика В диагностике эндометриоза большую роль играет клиническая картина течения заболевания (нарушение самочувствия, выраженность болевого синдрома, длительность менструаций, их периодичность, цикличность, конкретная симптоматика, связанная с поражением того или иного органа), данные гинекологического обследования, специальных инструментальных, лабораторных методов исследования, таких как сонография, компьютерная томография (КТ), магнитнорезонансная томография (МРТ), определение уровня онкоантигенов в крови и т.д. [1]. Однако в настоящее время «золотым стандартом» диагностики и лечения эндометриоидных эктопий при наружном ГЭ признана лапароскопия [17]. Для унификации принципов стадирования заболевания и выбора оптимальных лечебных подходов используется классификация Американского общества фертильности (American Fertility Society – AFS) и балльная оценка поражения по одноимённой шкале [1]. Диагностический осмотр во время лапароскопического вмешательства достаточно информативен, и поэтому диагностическая биопсия выполняется по строгим показаниям. Особое место в структуре клинических вариантов наружного ГЭ занимают овариальные эндометриомы. Лапароско4 пическое удаление овариальных эндометриом с последующим гистологическим исследованием в настоящее время также признано «золотым стандартом» лечения пациенток [16]. Несмотря на очевидные преимущества, лапароскопия является инвазивным методом, имеющим определенные противопоказания и несущим риски, связанные с особенностями метода и вариантами анестезии. До сих пор в России не редкость отказ пациенток от проведения данной манипуляции при отсутствии реальных клинических противопоказаний. В этих ситуациях диагноз ГЭ устанавливается эмпирически на базе жалоб пациенток, комплекса клинических симптомов и данных ультразвуковой диагностики, которые обладают определенной верификационной мощностью, особенно в случаях предположительно инфильтративного ГЭ [16,18]. В настоящее время в мировой литературе дискутируются возможные теории происхождения эндометриоза, к которым относятся: 1. Метаплазия эпителия (брюшины). Сторонники данной теории (Н.С. Иванов, 1897; R. Meyer, 1903; K. Helm 1959) считают, что под влиянием гормональных нарушений, воспаления, механической травмы и/или иных воздействий мезотелий брюшины и плевры, эндотелий лимфатических сосудов, эпителий канальцев почек и ряд других тканей могут превращаться в эндометриоидоподобную ткань [19]. Эта теория может занять одно из ведущих мест в патогенезе эндометриоза в связи с активно ведущимися в последние годы работами по изучению стромальных стволовых клеток, обладающих неисчерпаемым потенциалом дифференцировки. Так, продемонстрировано, что стромальные стволовые клетки костного мозга способны дифференцироватся в клетки как самой костной ткани, так и в клетки нейроглии, гладких мышц, эндотелия сосудов и т.п. [20]. Поэтому можно предположить, что не только вышеперечисленные ткани способны дифференцироватся в эндометриоидоподобную ткань, этой особенностью также могут обладать и стромальные стволовые клетки крови. 2. Нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками Мюллерова протока. Считается, что эндометриоидная ткань может развиваться из аномально расположенных эмбриональных зачатков, в частности Мюллерова канала. Учитывая то, что в ряде случаев эндометриоидное поражение сочетается с врожденными аномалиями полового тракта (двурогая матка, добавочный рог матки и др.), а также мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта, наиболее значимы аномалии развития, которые вызывают затруднение нормального оттока менструальной крови из матки во влагалище [19, 21, 22]. 3. Транслокация эндометрия из полости матки на брюшину. В 1921 г. J. Sampson установил, что во время менструации жизнеспособные клетки эндометрия могут перемещаться по фаллопиевым трубам до брюшины, а имплантанты этого слущивающегося эндометрия и представляют собой эндометриоидные очаги. Согласно этой теории, одним из важнейших этапов в развитии эндометриоза является «ретроградная менструация». Существование этого явления подтверждено как экспериментально, так и путем клинических исследований [23, 24]. ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья • • Июнь • • 2011 О бзоры литературы 4. Диссеминация тканей эндометрия из полости матки по кровеносным и/или лимфатическим сосудам. Возможность лимфогенного распространения тканей эндометрия считается доказанной с 1925 года, когда J. Halban обнаружил эндометриоидные образования в просвете лимфатических сосудов [25]. C. Javert (1949г.) доказал, что именно гематогенный путь «метастазирования» приводит к развитию различных вариантов эндометриоза с поражением наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (легкие, кожа, мышцы). 5. Транслокация эндометрия из полости матки при хирургических операциях. Согласно данной теории, при различных хирургических операциях (кесарево сечение, миомэктомия и др.) возможен случайный перенос части тканей эндометрия из их обычной локализации на миометрий, брюшину, другие органы (E. Levin, 1954; S. Chatterjel, 1980). Однако дальнейшее развитие такого ятрогенного эндометриоза явление довольно редкое [26]. Все вышеперечисленные теории объясняют механизмы попадания клеток эндометрия на брюшину, но не объясняют механизмы их имплантации и тем более пролиферации в атипичных местах. 6. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями гормональной регуляции в системе гипоталамус – гипофиз – яичники – органы-мишени. Современные данные о возможной роли нарушений гормонального статуса в возникновении эндометриоза противоречивы. При обследовании больных ГЭ выявлены особенности динамики уровней как гипофизарных, так и яичниковых гормонов, а также концентрации рецепторов эстрогенов и прогестерона в органахмишенях. Учитывая, что процессы пролиферации и секреторной трансформации эндометрия регулируются стероидными гормонами, нарушение секреции гонадотропных гормонов и стероидогенеза в яичниках (хаотичные пиковые выбросы ФСГ и ЛГ, уменьшение базального уровня прогестерона, гиперэстрогения) создают необходимые условия для развития эндометриоидных имплантов и поддержания их активного состояния [1, 12, 27, 28]. Однако до настоящего времени нет окончательного мнения о закономерностях, характере, направленности и степени нарушений в гипофизарнояичниковой системе больных эндометриозом. Современные представления о роли гормонального фактора в патогенезе эндометриоза существенно дополняются данными о рецепторном статусе эндометриоидных гетеротопий [20, 29, 30]. Несмотря на наличие убедительных данных об их специфической гормональной чувствительности, следует учитывать и тот факт, что формирование рецепторов к прогестерону в этих гетеротопиях может происходить эстроген-независимым путем. Так, по данным зарубежных исследователей, только в 50% образцов были обнаружены рецепторы к прогестерону, в каждом пятом образце – рецепторы к эстрадиолу и примерно в 30% – их сочетание. При этом концентрация цитозольных рецепторов в ткани эндометриоидных гетеротопий оказалась ниже, чем в эндометрии [1]. Приведенные данные позволяют предположить, что гормональное влияние на ткань гетеротопий при эндометриозе возможно ограничено. 7. Развитие эндометриоза как генетически обусловленной патологии. Предположение о возможности генетической обусловленности развития эндометриоидных поражений высказано на основе генеалогических исследований, изучения распространения эндометриоза среди монозиготных близнецов, выявления клеток с высокой экспрессией HLA DR, интегринов, гамма-интерферона и интерлейкина-6 [1, 31, 32, 33]. Доказано, что в патогенезе аденомиоза и гиперплазии эндометрия играет роль высокая экспрессия генов (и кодируемых ими белков) – ингибиторов апоптоза, а именно bcl-2 [34]. Применение обратных генетических методик дает возможность идентифицировать гены, ответственные за предрасположенность к эндометриозу, благодаря использованию высокополимерных маркеров к ДНК большой группы пар сестер, отобранных для исследования сотрудничающими центрами мира [35]. 8. Развитие эндометриоза под влиянием неблагоприятной экологии. В последнее время выдвигаются предположения о влиянии неблагоприятной экологической обстановки, в том числе загрязнения окружающей среды вредными побочными продуктами промышленного производства (в частности, диоксинами) на возникновение эндометриоза. На это указывает более высокая частота этого заболевания в развитых странах по сравнению с развивающимися. Например, очень высокие концентрации диоксина обнаружены в грудном молоке женщин Бельгии, где, как известно, эндометриоз по частоте развития занимает одно из первых мест в мире. Все это обусловливает адекватность дальнейших эпидемиологических исследований [1]. 9. Развитие эндометриоза в связи с нарушениями иммунитета. При ГЭ имеются значительные изменения информативности различных иммунных реакций на системном (в периферической крови) и, в большей степени, локальном (перитонеальная жидкость, эндометрий) уровнях, поэтому в последние годы все большее внимание исследователей привлекают иммунологические аспекты развития эндометриоза с соответствующими изменениями концепции его фармакотерапии [36-39]. Лечение Хирургический метод лечения ГЭ был и остается единственным, который позволяет удалить механически или уничтожить с помощью энергий (лазерной, электро-, криоили ультразвуковой) сам морфологический субстрат эндометриоза. Поэтому в случае полного удаления эндометриоидных кист яичников, имплантов в брюшине малого таза, крестцово-маточных связках и других локализациях, можно ограничиться им [17,40]. Современный подход к лечению больных эндометриозом состоит в комбинации хирургического метода, направленного на максимальное удаление эндометриоидных чагов и гормонмодулирующей терапии при распространенных формах заболевания, неуверенности в полном удалении очага или высоком риске рецидивирования заболевания. Некоторые исследователи рекомендуют дополнительно применять иммуномодуляторы. ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья • • Июнь 5 • • 2011 В вопросе о выборе объема вмешательства в последние годы абсолютное большинство хирургов даже при распространенных формах эндометриоза у женщин, заинтересованных в восстановлении генеративной функции, считают, что следует по возможности придерживаться принципов реконструктивно-пластической консервативной хирургии и прибегать к радикальным операциям только в тех случаях, когда исчерпаны все другие возможности как хирургического, так и медикаментозного лечения. Основной принцип медикаментозной терапии эндометриоза с применением любого гормонального агента – подавление секреции эстрадиола яичниками [41]. При этом считают, что, во-первых, степень и продолжительность угнетения гормонсекретирующей функции яичников определяют эффективность гормональной терапии, и, во-вторых, снижение уровня эстрадиола в периферической крови ниже 40 пг/мл говорит об адекватном подавлении функции яичников. Из всего многообразия гормонмодулирующих препаратов, применявшихся для лечения эндометриоза, практическую ценность сегодня сохраняют прогестагены, антигонадотропины и аГнРг. Прогестагены. В настоящее время для лечения больных эндометриозом применяются несколько прогестагенов: медроксипрогестерона ацетат (провера), норэтинодрел, норэтистерон (диеногест), ретропрогестерон (дидрогестерон, дюфастон), оргаметрил (линэстренол). Ранее широкое применение для лечения больных эндометриозом имел даназол. В настоящее время побочные эффекты действия препарата, выраженные значительно, такие как, увеличение массы тела, повышение аппетита, акне, себорея, снижение тембра голоса, гирсутизм, нарушения деятельности желудочно-кишечного тракта и печени, аллергические реакции, приливы жара, сухость слизистой влагалища, уменьшение либидо, лимитируют использование этого препарата. Из группы так называемых антигестагенов при лечении больных эндометриозом испытаны два соединения: мифепристон и гестринон. Чаще применяется гестринон (производное 19-норстерона) обладающий не только антипрогестагенными, но часто также проандрогенными, антигонадотропными, а значит и антиэстрогенными свойствами. Из побочных явлений на фоне применения препарата, которые, как правило, незначительно или умеренно выражены, наиболее часто отмечаются: увеличение массы тела, появление акне и себореи, гирсутизм. Реже отмечаются понижение тембра голоса, уменьшение молочных желез, отеки, головные боли, депрессия, приливы жара, диспептические явления, аллергические реакции [42]. На современном этапе наиболее оптимальными препаратами для лечения эндометриоза считаются аГнРГ, которые используются в лечении эндометриоза с начала 80-х годов. В настоящее время наиболее изучены и применяются 6 препаратов: 1) декапептиды: нафарелин, госерелин (Золадекс), трипторелин (Депо-Декапептил, Диферелин); 2) нонапептиды: бузерелин (Бузерелин), лейпролерин (Люкрин-депо). Разработаны лекарственные формы для введения препаратов интраназально (по 400 мкг в день), а также подкожно и внутримышечно в виде инъекции и депо6 имплантантов (интервал между внутримышечными инъекциями составляет 28 дней) [42]. Известно, что депо-формы обеспечивают достоверно большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное уменьшение распространенности эндометриоза (по шкале AFS) и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов по сравнению с препаратами с интраназальной формой введения. Убедительно доказано уменьшение суммы баллов R-AFS после лечения в среднем на 50-70%, при этом у 30% пациенток отмечено полное исчезновение очагов [1]. Также установлено, что дооперационное применение аГнРг приводит к уменьшению размеров эндометриоидных кист на 50-60% и облегчает их последующее удаление, однако эти эндометриомы уменьшаются только с краев и после прекращения лечения быстро вновь увеличиваются, если не обеспечить своевременного оперативного лечения [43]. Несмотря на многоплановое изучение проблемы, на современном этапе, как видно из представленных данных, отсутствуют четкие представления о механизмах развития эндометриоидных гетеротопий и нет конкретной этиопатогенетической концепции развития болезни [2, 6, 44]. Применяемые в настоящее время методы лечения ГЭ, не обеспечивают длительного клинически положительного эффекта, и главной проблемой остаются рецидивы заболевания [12, 45]. В связи с этим современные исследования, направленные на выяснение механизмов развития заболевания, а также на улучшение результатов его лечения, в настоящее время весьма актуальны. В последние годы все большее внимание исследователей привлекают иммунологические аспекты развития эндометриоза с соответствующими изменениями концепции его фармакотерапии. Одна из главных проблем в патогенезе эндометриоза – роль взаимодействия клеток иммунной системы с клетками эндометрия в возникновении данной патологии [3, 44, 46, 47]. Известно, что иммунокомпетентные клетки выделяют растворимые факторы, способствующие росту и имплантации клеток эндометрия [28, 38, 48]. К работам, подтверждающим наличие связи между развитием эндометриоза и изменениями в иммунной системе, можно отнести и экспериментальное исследование влияния полигалогенных ароматических гидрокарбонов на развитие данного заболевания и состояния иммунной системы. Так, у обезьян, которым вводили полигалогенные ароматические гидрокарбоны, было отмечено частое развитие эндометриоза, а со стороны иммунной системы наблюдали существенное повышение синтеза фактора некроза опухоли – " (ФНО-"). По мнению авторов исследования, развитие болезни под воздействием токсинов возникало из-за изменений в иммунной системе и в первую очередь, было связано с увеличением синтеза ФНО-", который, вероятно, и усилил рост эндометрия [49]. Эту версию подтверждает и тот факт, что в разгар заболевания уровень ФНО-" в сыворотке крови и перитонеальной жидкости существенно повышается и снижается при его ремиссии. В экспериментах на бабуинах было продемонстрировано, что введение животным моноклональных антител к ФНО-" приводит к редукции очагов эндометриоза, авторы работы полагают, что на основе этих моноклональных антител можно создать средство для лечения наружного ГЭ [50]. ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья • • Июнь • • 2011 В свою очередь, клетки эндометрия способны выделять факторы, подавляюшие активность клеточного иммунитета, ответственного за элиминацию внутриклеточных паразитов (в частности, вирусов) [51,52]. При этом в первую очередь подавляются большие гранулярные лимфоциты – натуральные киллеры – NК (от англ. natural killer cells) – клетки, снижение активности которых и становится фактором риска развития эндометриоза. Следует отметить, что в последние годы доказано, что подавление NК-клеток происходит не за счет уменьшения их числа, а за счет снижения их активности при повышении экспрессии рецепторов киллерных клеток – KIR (от killer cell immunoglobulin-like receptor) на мембране этих клеток. Иными словами, падение активности NК-клеток, как правило, не находит отражения в иммунограмме. Помимо факторов, угнетающих клеточный (противовирусный) иммунитет, клетки эктопированного эндометрия выделяют факторы, которые изменяют соотношение ТН1/ТН2 клеток, давая преимущественное развитие гуморальному ответу [52, 53]. При этом увеличивается локальная активация макрофагов и Т-лимфоцитов и, соответственно, выделение ими провоспалительных медиаторов, которые могут способствовать росту и имплантации эндометрия [28, 54, 55] и хемокина RANTES (регулируемый активацией фактор, экспрессируемый и секретируемый нормальными Т-клетками) [56]. Кроме того, по мнению Y.Sakamoto и соавт. (2003г.), ФНО-", выделяемый макрофагами, способствует росту и имплантации эндометрия. Но и клетки активно пролиферирующего эндометрия способны выделять интерлейкин ИЛ-8, который в свою очередь является индуктором выделения макрофагами ФНО-". Механизм этого взаимодействия, по мнению авторов, связан с тем, что ФНО-" может вызывать выделение ИЛ-8 через активацию эндонуклеарного фактора-карра В [57]. Все вышеперечисленное позволило предположить, что изменения в иммунограммах, обнаруживаемые у больных с ГЭ, могут быть связаны с выделением клетками эндометрия факторов, влияющих на иммунную систему, и при некоторых локализациях заболевания (в частности, при аденомиозе, отличающемся большим объемом активно пролиферирующего эндометрия) эти изменения будут более значимы. В 2000-2007гг. на базе отделения эндокринной гинекологии ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ проведено открытое контролируемое рандомизированное исследование, целью которого было изучение состояния иммунной системы в когортах больных аденомиозом, наружным ГЭ репродуктивного возраста в сравнении с их здоровыми сверстницами [36]. В ходе проведенного исследования было выявлено, что женщины репродуктивного возраста с ГЭ характеризуются статистически значимым повышением титра антител к персистирующим вирусам (цитомегаловирус – ЦМВ, вирус простого герпеса 1 и 2-го типов – ВПГ1 и 2, вирус Эпштейна-Барр) в сравнении с группой контроля. Суммарный уровень активации персистирующих вирусов у больных ГЭ превышает диагностический титр более чем в 3,5 раза (p<0,01), что свидетельствует о недостаточности противовирусного (т.е. клеточного) звена иммунитета. У больных c аденомиозом репродуктивного возраста в сравнении с группой здоровых женщин были выявлены статистически значимые различия в показателях Т-клеточного звена иммунитета. Отмечено увеличение содержания клеток, несущих маркеры активации: абсолютное и относительное число HLADR+ клеток (p<0,01 и p<0,05 соответственно) и относительное содержание CD25+ клеток (p<0,05). При сравнительной оценке показателей иммунного статуса в когортах больных аденомиозом и наружным ГЭ статистически значимых различий не установлено. Включение в комплексную терапию больных аденомиозом противовирусных препаратов и иммуномодуляторов привело к значимому снижению титра антител к персистирующим вирусам – ЦМВ (p<0,01), ВПГ 1 и 2 (p<0,05), Эпштейна-Барр (p<0,05), и нормализации показателей иммунограмм. При активации персистирующих вирусов (ЦМВ, ВПГ 1 и 2, Эпштейна-Барр) в комплексной терапии больных с ГЭ рекомендуем использовать противовирусные препараты [Ацикловиракри («Акрихин», Россия), Валацикловир («ГлаксоСмитКляйн», Польша)] и иммуномодуляторы [Имунофан («Бионокс», Россия), Диуцифон («НИЛИЛ», Россия)]. Использование комплексной терапии (гормонои иммуномодулирующей в сочетании с противовирусными препаратами) у больных с аденомиозом репродуктивного возраста увеличивает время безрецидивного периода заболевания (у 96% до 1 года, у 30% до 2 лет и у 15% до 3 лет; p=0,01) и снижает показатель частоты бесплодия с 45,8 до 12% (p<0,05). При этом, иммуномодуляторы, активируя иммунокомпетентные клетки, могут усилить выделение медиаторов, способствующих прогрессированию эндометриоза. Поэтому иммунотерапию необходимо проводить на фоне приема препаратов, подавляющих синтез эстрогенов. О том, что активация иммунокомпетентных клеток усиливает развитие эндометриоза, свидетельствует и тот факт, что у 2 пациенток, которым повторный курс иммунотерапии проводили на фоне сохраненной менструальной функции, иммуностимуляция привела к обострению клинических проявлений эндометриоза. Гормонмодулирующую терапию следует проводить аГнРГ (например, «Люкрин-депо», 3,75, Япония) парентерально 1 раз в 28 дней (6 инъекций). Таким образом, в XXI веке в тактику ведения больных репродуктивного возраста с установленным диагнозом ГЭ целесообразно включать обследование иммунной системы с оценкой Т-клеточного звена иммунитета и титра антител к персистирующим вирусам, наиболее распространенным в популяции (ЦМВ, ВПГ 1и 2, Эпштейна-Барр). Комплексная терапия, включающая противовирусные препараты, гормональную терапию (например, «Люкрин-депо», 3,75, Япония) и иммуномодуляторы, применяемая у пациенток с ГЭ, удлиняет время ремиссии заболевания и увеличивает частоту наступления беременности. 8 ВЕСТНИК Репродуктивного Здоровья • • Июнь • • 2011 О бзоры литературы Литература